一夜爆紅的病原靶向測序，市場天花板有多高

本文來自微信公眾號 “動脈網”（ID:vcbeat） ，作者：王世薇，36氪經授權釋出。

2022年，曾紅極一時的病原巨集基因組測序（mNGS）遭遇了前所未有的挑戰。

病原靶向測序（targeted NGS, tNGS）的出現，讓本來逐步紅海化的病原巨集基因組測序市場競爭格局，變得更加撲朔迷離。

一方面，病原靶向測序成本更低、操作更簡便、耗時更短，剛一亮相就被臨床醫生和患者所青睞，而這正是商業化已多年的病原巨集基因組測序一直在努力，卻沒能真正實現的目標。

另一方面，與病原巨集基因組商業化之初相對單純的技術流不同，病原靶向測序市場的參與者成分顯然更加複雜。既包括規模龐大、渠道能力極強的第三方醫檢所，比如金域醫學、 迪安診斷 、華銀健康等，也包括病原巨集基因組角逐中的佼佼者，比如金匙醫學、傑毅生物等，甚至還包括以腫瘤基因檢測為主的檢測服務公司，比如吉因加等。這項門檻更低、確定性更強的技術應用，無疑正推動病原診斷市場發生深刻的變化。

那麼，病原靶向測序的市場容量到底有多大？又將給已經參與其中，或者準備入局的企業帶來怎樣的機會？我們嘗試解答。

從0到數十萬的快速裂變

病原靶向測序的商業化歷史很短，但勢能很強。

“2021年4月，我們的‘病原靶向測序’產品開始在臨床試用，在同類產品中是比較早的。”金域醫學感染疾病線總監兼集團感染學科主任李培告訴動脈網。據她介紹，經過半年多的臨床推廣，臨床醫生逐漸意識到這種產品的技術優勢，這項創新的嘗試在臨床上得到的認可程度出乎意料。

從某種意義上講，病原靶向測序產品的迅速普及，是借了病原巨集基因組測序（mNGS）產品的光。臨床上，對於感染病原的確定，大多數醫生並沒有足夠的判斷能力，所以病原巨集基因組測序產品在一上市即大火。幾年間，資本瘋狂湧入，捧紅了微遠基因、金匙醫學、傑毅生物等病原巨集基因組測序的明星企業，他們推動了這項創新產品在臨床上的快速應用，也幫助一線的醫生和患者建立了關於病原精準診斷的市場認知，每年已經有數十萬患者通過病原巨集基因組測序來確定自己所感染的病原體。

不過，病原微生物巨集基因組檢測也並非沒有短板，檢測靈敏度便是其中一個。在病原巨集基因組測序中，宿主資訊佔測序資料量中的90%以上，而病原微生物的訊號相對較弱，並且可能存在宿主基因干擾、分型困難等侷限，因此對檢測靈敏度的要求較高。對此，各家公司也在提高微生物訊號方面積極優化技術，這讓靶向測序技術有了用武之地。

病原靶向測序技術通過超多重PCR擴增與高通量測序兩種技術的結合，對待測樣本中幾十種至幾百種已知病原微生物及其毒力和耐藥基因進行檢測。在商業化過程中，病原靶向測序聚焦臨床常見的感染病原體，通過設計特異性引物，採用超多重PCR建庫體系，對目標序列進行靶向擴增富集，再利用高通量測序進行擴增產物同步檢測。由於在測序時只對病原微生物核酸進行測序，這樣就可以大幅度提高病原微生物的檢測靈敏度。

病原靶向測序與病原巨集基因測序對比

這種新的檢測產品力求“所見即所得，檢出就是感染”，從取樣到出報告可以在12小時內完成檢測，是一種在臨床上具有更強的可及性和可操作性的病原診斷產品。以金域醫學核心的病原靶向測序產品“上感50和呼吸100”為例，它們對特殊病原，比如結核分枝桿菌複合群、鸚鵡熱衣原體、新生隱球菌等的檢出敏感性可以做到比病原巨集基因組測序產品更高的敏感性，並且能夠同時兼顧DNA和RNA病毒，在病原亞型和亞種鑑定方面也可以提供更豐富的資訊。

“對於不懂感染的醫生而言，病原靶向測序相當於給出了大半答案，後續需要用到的知識儲備和能力要求會少很多，困難更少，門檻更低。”李培指出，“目前，我們已經在這個細分賽道上取得了市場領先的地位。”

病原靶向測序的另一優勢在於低成本。相比於目前耳熟能詳的mNGS產品，病原靶向測序的成本僅為其1/4-1/3，更具衛生經濟學價值。首先是在基因測序儀的選擇上，病原靶向測序可以應用相對更簡單、定價也更低的基因測序儀。病原靶向測序的核酸需求量是病原巨集基因測序的1/10，從而測序資料量更小。比如，金域醫學就採用Mini Seq系列基因測序儀來完成病原靶向測序，而病原巨集基因測序測往往需要配置通量更高的大型基因測序儀來完成。其次是測序儀執行時所配置的試劑，也相對更簡單，對應的成本更低。最後是在測序操作層面，病原靶向測序對使用者的專業水平要求沒有很高，整體的自動化程度更高，會在一定程度上降低人力成本。

動脈網瞭解到，當前，金域醫學每個月可以完成近2萬例樣本檢測。在李培看來，按照病原靶向測序的發展勢能估算，未來每年接收的病原靶向測序樣本將超50萬例。

而實際上，金域醫學之外，一大波病原靶向測序企業正在趕來。動脈網分析發現，這些病原靶向測序產品在技術路徑和病原體覆蓋數量方面大同小異，都旨在覆蓋臨床上常見的DNA病原體、RNA病原體和耐藥基因，只是在病原體組合、測序平臺、臨床推廣路徑等方面有所差異。

目前市場上主要的病原靶向測序產品

比如，2021年10月，因美納在美國推出了一款採用了靶向測序技術的廣譜呼吸道病原體耐藥基因檢測試劑盒，可以一次性覆蓋282種DNA和RNA病原體，同時包括部分耐藥相關基因。而華銀健康主推的基礎版和升級版病原靶向測序產品也覆蓋了200種左右的DNA和RNA病原體，及近百種對抗感染治療有明確指導意義的耐藥基因，主要面向住院感染患者做病原初篩，定價在千元水平。

而吉因加推出的病原靶向測序產品同樣用於住院感染患者的初篩，區別在於吉因加的產品主要針對低丰度病原、耐藥基因、毒力基因等檢測，通過定製化設計、開發的形式與醫院合作。而迪安診斷推出的Dano-seq病原微生物多重靶向檢測，以三代納米孔測序技術的實時測序分析為特點，結合傳統微生物檢測技術，形成“測序+塗片”一體化的整合式報告。

顯然，對於病原靶向測序企業而言，這項技術的商業化時間雖短，想要取得並長期佔據競爭的優勢地位，已非易事。

替代還是互補？

“醫院一旦開了病原靶向測序，基本就把病原巨集基因組打得只剩幾個了。”有從業者曾這樣描述病原靶向測序產品的影響力。這讓人不禁懷疑，病原靶向測序的突飛猛進，蠶食的正是病原巨集基因組測序的市場。

但其實，與其說病原靶向測序取代了臨床上病原巨集基因組的應用空間，不如說兩者相互補充，共同提高了院內病原診斷的效率。

在臨床上，傳統微生物培養方法和經驗診斷，仍是主流。眾所周知，病原感染往往臨床診療容易，但病原診斷困難。比如，根據患者的表現，臨床上可以診斷為肺炎、尿路感染、膽囊炎、腦膜炎、心內膜炎等，但是從金葡菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、支原體等大量病原中確定致病的病原，難度卻非常大。

這是因為，傳統的病原診斷手段效率並不高。細菌培養需要較長時間，而在臨床上，其實並不能等到病原微生物彙報之後再用藥。此外，微生物培養的陽性率比較低，導致很多病原感染並不能取得微生物。比如，小區取得性肺炎病原微生物的培養，就很難成功。

由此，經驗性診療仍在抗菌治療中廣泛應用。這種病原診療方法，往往結合不一樣的感染部位，常見病原菌及其對應的抗菌藥物來制定治療方案。比如，尿路感染常見的病原微生物為大腸埃希菌和腐生葡萄球菌，按照經驗性診療的做法，就會推薦使用頭孢菌素、喹諾酮類等。如此一來，抗生素在臨床上應用的精準化水平相對較低。

病原巨集基因測序的出現，在一點程度上改善了這一狀況。但正如上節提到的成本高、準確率低的原因，病原巨集基因測序在臨床上的應用仍侷限在較小的範圍內，從而給病原靶向測序留出了協同的空間。

這種協同，一方面體現在時間的先後順序上。在臨床推廣過程中，廠家往往會建議將病原靶向測序應用時機提前。這背後的原因在於，病原靶向測序將DNA、RNA病毒共同覆蓋，能夠在感染初期就鎖定病原，從而讓治療更具有針對性。比如，吉因加所佈局的tNGS檢測技術，針對特定目標病原靶向檢測，降低人源背景噪音，富集倍數增加幾十到幾百倍，提升靈敏度，實現厚壁菌、胞內菌及RNA病毒、耐藥標誌物的高效檢出。

在大多數情況下，通過病原靶向測序，患者所感染的病原體就可以被確定。就目前的資料來看，臨床常見的病原體只有200種左右。面對疑似感染的患者，先使用靶向測序技術一次檢測，將常見的病原微生物以及相關耐藥資訊提供給臨床。如果患者所感染的病原體不在所採用的靶向測序試劑盒範圍內，則可能屬於相對罕見的，甚至是新發的病原體。到這個階段，再啟動巨集基因組測序，來開展大海撈針式的病原確定。

另一方面，也體現在應用場景的選擇上。從目前的集中應用場景來看，病原靶向測序多應用在呼吸領域，聚焦病毒感染，而病原巨集基因測序測多在重症感染領域被用到，比如神經系統感染、血流感染等，全面覆蓋細菌、真菌和病毒等多元的病原體。

從這個意義上講，病原靶向測序和病原巨集基因測序在臨床上的應用目標其實是不同的。前者旨在推動儘早啟動更優化的抗生素治療，減少廣覆蓋和長治療，讓治療更具針對性，醫療費用更低，而後者則可以作為疑難感染疾病的終極解析方案。

未來，隨著NGS測序成本的繼續下降，加上操作便利性的進一步提升，未來在微生物NGS測序領域，巨集基因組與靶向測序兩種技術將齊頭並進互為補充，預計兩者以產品組合的方式去服務臨床將成發展趨勢。

應用場景有待突破

一個不可忽視的事實是，如果侷限在當前的應用場景之下，病原靶向測序的市場天花板並不高。以每年完成100萬人次的病原靶向測序計算，單次收費1000元，這個市場的整體規模不過10億元，顯然不夠瘋狂湧入的病原靶向測序企業瓜分。

對於病原靶向測序而言，更大的市場機會，在於突破現有應用場景的邊界。

首先是所針對的病原型別。現階段，病原靶向測序主要面對呼吸道感染患者，這覆蓋95%以上臨床感染場景，而呼吸道感染以病毒感染為主。但實際上，引起醫院感染的病原體包括細菌、病毒、真菌等。其中，最常見的是細菌感染，超九成醫院感染都是細菌所導致，以革蘭陰性菌為主，主要有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。換言之，現有的病原靶向測序產品，還只覆蓋了院內感染病原體的冰山一角，還有更大的應用空間有待探索。

比如，利用病原靶向測序產品將血流感染的病原精準診斷提前，在疑似有血流感染時，可根據檢測結果儘早啟動針對性的抗生素治療方案。“基於病原靶向測序的系列產品可滿足包括兒科、呼吸科、感染科、ICU、結核專科在內的幾乎絕大多數科室感染病原診斷的需求。”李培也向動脈網表示，感染伴隨人的一生，隨著產品系列不斷豐富，病原靶向測序的應用場景還將進一步豐富。

其次是在應用的場景上。現階段，儘管啟動的時間更早，病原靶向測序仍主要侷限在住院的感染患者中。而在門診方面，由於檢測到出報告時間仍相對較長，價格也仍相對較高，病原靶向測序的滲透率還很低。隨著技術和產品設計的不斷成熟，全面覆蓋院內、院外感染患者的病原靶向測序市場，顯然才是更大的藍海。

總體而言，病原靶向測序技術的出現和商業化，為效率仍很低的感染病原診斷提供了更高效的工具，我們期待著這項工具的持續迭代，從而在更多元的臨床場景中落地。