Robert Langer麾下又一公司上市在即,擠壓細胞破解癌症治療的奧祕

語言: CN / TW / HK

  繼參與創辦了風頭無兩的獨角獸公司 Moderna、Rubius 之後,靶向藥物輸送和組織工程學研究領軍人物、麻省理工學院教授羅伯特 · 蘭格(Robert Langer)參與創辦的又一家生命科學公司 SQZ Biotech(以下簡稱 “SQZ ”,發音為“Squeeze”)即將登入納斯達克。誠如其名,SQZ 的“武器” 是他們獨特獨特的細胞工程平臺,可以通過擠壓細胞的形式,對細胞進行工程化改造,進一步激發人體免疫反應並使其具備治療作用。

  從 2013 年成立至今,SQZ 先後與羅氏等大藥企展開合作,今年 5 月剛剛獲得了 6500 萬美元的 D 輪融資。和 Moderna、Rubius 等公司類似,從低調成立到如今的閃電 IPO,SQZ 的 “出道” 之路同樣精彩。


  “Follow your heart”

  2015 年,艾蒙 · 沙雷(Armon Sharei)是哈佛大學醫學院的博士後研究員,主要研究免疫學。2013 年,他在麻省理工學院完成了化學工程博士學位,並在那裡創立 SQZ,希望開發一種細胞治療的技術。這是 SQZ 誕生的背景。

  那一年,沙雷面臨著兩難抉擇,關乎個人理想和現實境遇。一方面,他擁有一個初具規模的企業,手握前景廣闊技術;另一方面,他是一個博士,正是為了能走上學術之路,也許有一天能成為教授,才展開了博士後研究。經商還是育人?他始終在糾結。

  矛盾之下,沙雷找到羅伯特 · 蘭格,這位全球著名的化學工程師、科學家和生物技術投資人,而蘭格也是他在麻省理工學院的導師。蘭格的建議十分簡單。他告訴沙雷,如果他真的相信自己的公司能夠帶來變革,那麼他就應該去做。

  “這有助於將它具體化,因為我知道我真的相信我們正在做的事情,”沙雷說。“我只是對下一步感到緊張,那些'跟隨你的心'的話真的是我需要聽到的。”


圖丨艾蒙 · 沙雷(Armon Sharei)(來源:SQZ )

  沙雷決定專注於公司的發展。今年 5 月中旬,SQZ Biotech 籌集了 6500 萬美元的 D 輪融資,本輪融資由淡馬錫領投,另一家美國大型基金以及現有投資者的追加參與,包括 GV、Illumina Ventures、Invus、JDRF T1D Fund、NanoDimension 和 Polaris Partners。SQZ 計劃利用這筆資金將其細胞疫苗平臺(目前正在進行腫瘤學試驗),擴充套件到傳染病領域,並開發一個系統,使其能夠在醫院應用這些細胞療法。

  沙雷的 SQZ 目前專注於免疫系統的工程化,其產品包括用於腫瘤和傳染病的 SQZ 抗原呈遞細胞(APCs)、用於腫瘤的 SQZ 活化抗原載體(AAC)和用於免疫耐受的 SQZ 耐受抗原載體。

  免疫反應中,人們對抗原呈遞細胞(APCs)所扮演的重要角色並不陌生,“舊瓶裝新酒”的 SQZ 又獨特在哪裡?

  壓碎它,利用它

  抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell,APC)也稱為抗原提呈細胞、輔佐細胞或抗原呈現細胞,是指在免疫反應過程中,能將抗原物質提呈 (processing&presenting) 給 T 細胞的一類輔佐細胞。APC 是一群異質性細胞,包括巨噬細胞和樹突狀細胞及朗格漢細胞 B cell,一些非白細胞在細胞因子的影響下,也可呈現提呈細胞的功能(如內皮細胞等)。其細胞表面的 MHC 分子可以和抗原結合。大多數時候由 T 細胞識別這些 MHC 分子和抗原的複合體。

  而在免疫反應發生的當下,有兩個因素定義了免疫反應——靶點和背景


  圖丨圖解免疫反應中的 “背景” 和“靶點”(來源:SQZ)

  當 T 細胞與目標相互作用時,它們會感知環境。炎症訊號環境會讓它們程式設計攻擊呈現的目標。耐受性的環境會讓它們程式設計保護目標。這也是免疫反應發生的“背景”,目前的免疫檢查點抑制劑,即在改善腫瘤微環境的情況下達成治療癌症的目的。

  “靶點“則是抗原呈遞細胞(APCs)發揮特定功能的“指南針”。APCs 通過其表面的受體向 T 細胞提出抗原(即目標)。通過對 APC 進行工程設計,使其呈現出所需的抗原,可以確定這些 T 細胞將攻擊或保護什麼目標。

  可以說,絕大多數的藥物,如檢查點抑制劑或免疫抑制劑,只能改變“背景”。而一旦需要人工干預細胞表面各種抗原的表達,目前的方式仍不盡如人意。

  目前,細胞工程技術通常使用工程病毒或電穿孔技術(用電將細胞膜撕開)將蛋白質或核酸等物質送入細胞。但電穿孔會損傷細胞,影響細胞的正常功能。SQZ 的技術不依賴病毒載體,而是通過擠壓細胞完成物質的遞送,對細胞損傷較小。具體來說,SQZ 的細胞擠壓技術通過微流控晶片高速擠壓細胞,暫時破壞細胞膜,來將所需遞送的物質在細胞膜重新密封之前遞送到細胞質中。在原代細胞上的研究已證明,利用這種膜破裂技術進行遞送對細胞的功能和生存造成的影響最小。


  圖丨 SQZ 在馬薩諸塞州波士頓的實驗室(來源:SQZ)

  而從背景靶點這兩個方面出發,經 SQZ“改造”的細胞療法能夠同時定義目標和背景,這可能使人們能夠誘導或阻止強大的、目標特異性的免疫反應。簡單來說,就是去 “設計” 抗原呈遞細胞,讓其兼顧背景和靶點這兩大因素,以讓效能達到最最大化,這是沙雷和 SQZ 的主要目標。

  一條技術路徑出現了。從提取細胞,到擠壓但不破壞細胞,插入相應的靶點抗原,然後再將細胞再度封裝,經過上述步驟,這些經過改造的“疾病清道夫”,刺激了人體內免疫反應的活性,換句話說,他們讓 T 細胞加足馬力,保護人體自身。


  圖丨 SQZ 技術路線解析(來源:SQZ)

  和癌症告別

  技術平臺搭建成功後,沙雷開始了管線的鋪陳。根據公司官網訊息披露,SQZ 目前正在進行的管線共有 11 條。其中,首個針對 HPV(人**瘤病毒)和實體瘤的 SQZ-APC 產品進展最快,正在開展 I 期多中心臨床試驗。

  

  圖丨 SQZ 部分研究管線(來源:SQZ)

  “SQZ 主要的專案多針對癌症,我們從患者身上提取某些免疫細胞,並對它們進行工程設計,讓它們變成免疫系統的‘將軍’,去‘指揮‘免疫細胞完成特異性攻擊。”沙雷說。

  沙雷認為,他們主要將這些細胞設計成向免疫系統展示腫瘤碎片,利用腫瘤的特異性讓攜帶抗原的碎片啟用免疫系統,找到它,摧毀它。

  海外媒體 EndPionts 用一個詞彙評價 SQZ 的技術路徑——“難以想象”。“之所以難以想象,在於它的創新和大膽。”EndPionts 評述到。

  兵行險招往往會帶來顛覆,而顛覆者也不缺少伯樂,瑞士製藥巨頭羅氏(Roche)就是其中的一員。羅氏選中了 SQZ 與其合作開發癌症疫苗產品,雙方將共享商業化權利。而兩家公司最初合作在 2015 年,當時 SQZ 還僅僅是一家提亮只有 10-12 人的初創公司。

  “當時,所有的境遇都會對我們不利,我們也經歷了一些掙扎,但羅氏早期的合作幫了不少忙,因為我們得到了一個巨大的肯定。”沙雷說到。

  2018 年,羅氏和 SQZ 擴大合作範圍,共同開發腫瘤用 APCs,SQZ 將獲得最高 1.25 億美元的預付款和近期里程碑付款,並有可能獲得超過 10 億美元的長期里程碑,並獲得所有的商業權利和版稅等。

  而如今,SQZ 已有 100 多名員工,雷沙的理想也從”教書育人”變為了”守護人類健康”。

  參考:

  https://www.forbes.com/sites/igorbosilkovski/2020/05/21/meet-the-mit-phd-who-just-raised-65-million-for-his-clinical-stage-cell-therapy-company/#4fa8ceadf980

  https://www.fiercebiotech.com/biotech/sqz-biotech-snags-65m-to-push-cancer-vaccine-break-into-infectious-disease

  https://www.biospace.com/article/2020-could-be-a-defining-year-for-sqz-biotech/

  https://sqzbiotech.com/programs/

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