AI發現一款臨床前「新冠特效藥」，有望適用多種冠狀病毒

全國多地出現的本土新冠肺炎確診病例，依舊時刻牽動著大眾的心。

2022年3月28日，上海開始實施分批次封閉式管理，當地居民基本進入足不出戶狀態，並不間斷開展核酸篩查。今日，上海大部分割槽域終於進入解封狀態。

疫情這三年，在缺乏新冠特效藥，僅以疫苗和核酸撐起全民防疫的時間裡，“隔離”、“保持距離”、“外出戴口罩”等，都在強調一種防範措施：減少與病毒的正面對抗。

與疫情初期攻堅新冠疫苗不同，醫藥研發公司逐漸將重心聚焦到新冠特效藥物的開發上來，以滿足後疫情時代的臨床需求。

全球範圍內，從輝瑞、吉利德等傳統跨國藥企，到先聲、君實等國內創新先鋒，紛紛投入大量資源用於新冠特效藥的研發。

目前，君實的大分子新冠特效藥公開了部分III期臨床試驗結果；先聲的3CL抑制劑，正處於臨床試驗I期；歌禮、眾生、君實等公司也即將提交IND，也將開啟大規模臨床試驗。

5月25日，人工智慧製藥公司英矽智慧（Insilico Medicine）宣佈，憑藉其AI平臺，發現了一款靶向主蛋白酶(3CL)的全新臨床前候選藥物，用於治療新型冠狀病毒引起的肺炎。

作為人工智慧製藥領域的明星企業，英矽智慧自2021年以來已經發現了8款臨床前候選藥物，成為國內為數不多的將研發專案推進到臨床階段的AI製藥公司。

目前，英矽智慧在研管線中進展最快的抗纖維化專案，將於近期在國內獲批進入I期臨床試驗。

那麼，英矽智慧的新冠藥物有哪些特點？AI藥物研發與傳統藥物研發有何不同？我們何時才能真正用上新冠特效藥？

一款出自AI之手的新冠特效藥

全球新冠口服特效藥已驗證的靶點，主要兩條路線：靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），抑制病毒RNA的合成；以及靶向新冠病毒關鍵蛋白3CL，抑制與病毒蛋白酶的合成。

但以機制和成藥的角度來看，3CL靶點是最優研發的路線。

目前英矽智慧宣佈的新型臨床前候選藥物，就是一款靶向 3CL 的蛋白酶口服抑制劑，由其自主研發的AI生成化學平臺Chemistry42設計。

據介紹，該款藥物在開發和臨床應用方面的特點，可概括為三點： 兩步、單藥、廣譜。

首先，從原料到製備化合物僅需兩步，合成效率更高。

其次，臨床前研究顯示，該化合物即使在低劑量下也具有良好的體內療效。

結合預測的人體藥代動力學資料發現，該款藥物無需與與其他代謝酶的抑制劑聯用，如CYP3A4/Pgp抑制劑利托那韋 (Ritonavir)，從而進一步降低了藥物的毒副作用。

但聯用的臨床效果如何，英矽智慧藥化團隊負責人丁曉博士表示，這個路徑也在探索中，是否可以通過一些藥物聯用進一步降低人體起效劑量。

另外，該候選藥物展現出優異的廣譜抗冠狀病毒活性。

不僅對新型冠狀病毒及其變異株具有療效，並且對其他型別的冠狀病毒，包括：嚴重急性呼吸系統綜合症 (SARS)、中東呼吸系統綜合症 (MERS) 等均顯示出抗病毒活性。

這也意味著，未來，這款藥物有望作為其他冠狀病毒的儲備藥物。

目前來看，這款由AI設計的新冠特效藥，或將成為抗擊新冠病毒的又一塊拼圖。

但這款新秀，也同樣面對質疑： AI設計的化合物，是否只是在此前已知的化合物的基礎上稍做迭代？

英矽智慧的端到端AI藥物研發平臺

據英矽智慧披露，此次英矽智慧發現的候選藥物在結構上並不相同。

該分子與輝瑞的藥物相同，是靶向3CL的抑制劑，但是這類抑制劑主要分為肽類和非肽類，其中輝瑞的藥物屬於肽類、可逆的共價結合抑制劑。

而英矽智慧的候選分子從結構型別上與之差異比較大，從機制上更接近不可逆的共價結合抑制劑。

正因為這種不可逆共價結合機制，使得英矽智慧的該款候選藥物與現有3CL蛋白酶抑制劑擁有不同的作用機制。

客觀來說，作為一家曾以AI見長的製藥公司，受限於此前藥物研發能力尚處建設階段，英矽智慧的打法就是儘可能發揮AI優勢，加速靶點發現和化合物結構設計。

然而在確立這樣的打法之前，英矽智慧也經歷過研發路線抉擇、藥物研發管線中斷、以及組建藥物研發團隊的幾段波折。而這些，還要追溯至兩年前。

新冠特效藥的前世

面對突如其來的疫情，全球藥物研發公司無論是組織結構、還是研發路線，都與新的社會環境彼此割裂。

對於當時的英矽智慧來說，面臨的第一個問題，就是要不要新開一條新冠藥物的AI研發管線？

實際上，英矽智慧在上海的藥物研發中心於2019年6月成立。

在新冠爆發之初，相對於正在建設中的藥物研發團隊，AI板塊依然是公司的強項。如果新開一條新冠藥物研發管線，意味著公司需要一邊組建藥物研發團隊，一邊與病毒賽跑。能否平衡資源成為一大考驗。

英矽智慧創始人兼執行長Alex Zhavoronkov博士回憶， “當新冠爆發時，公司內部也曾有討論，新冠會不會成為另一場SARS，在一段時間後自行消失？”

另外，是利用AI做老藥新用，還是專攻新藥研發，也是團隊曾重點考慮的問題。

當時，包括葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康、羅氏等在內的全球各大製藥公司，紛紛投入藥物重定位中，將老藥重組道路幾乎填滿。

對於剛組建不久的英矽智慧藥物研發團隊來說，那條沒有走過的新藥物研發，或許才有成功的可能。慎之又慎之下，英矽智慧開啟了一條看似比老藥新用更慢的路：新藥研發。

疫情初期，英矽智慧利用2003年SARS爆發時積累的關於冠狀病毒結構和特性的資料，訓練其端到端人工智慧藥物研發平臺。

在AI平臺的支援下，公司將靶點範圍縮小，並確定了3CL靶點。

2020年2月，公司公佈了利用公司自主研發的小分子化合物生成引擎Chemistry42設計的第一組具有新穎結構的小分子化合物。

三個月後，英矽智慧發表了AI驅動新冠藥物研發的進一步結果。

這一次，公司使用了主蛋白酶與非共價抑制劑絡合的6W63晶體結構，結合了兩種分子設計方法（基於配體和基於晶體結構），釋出了10個具有開發潛力的代表性結構。

隨後，英矽智慧又攜手VR藥物設計和協作平臺Nanome，使用VR環境對選定的蛋白質配體複合物進行了藥物化學評估。

時間來到2021年，英矽智慧迎來關鍵人事變動。2月，藥化學家任峰博士出任英矽智慧首席科學官兼藥物研發負責人。

任峰博士畢業於哈佛大學，擁有15年藥物研發經驗，曾先後在GSK美國和中國研發部門，以及國內頭部CRO美迪西生物醫藥任職。

任峰表示，“隨著公司藥物研發能力的提升，我們下定決心要推進新冠藥物的研發。2021年5月，新冠藥物正式作為重點專案推進。”

時隔不到一年，團隊成功獲得突破。此次發現全新的3CL蛋白酶抑制劑，也是對英矽智慧AI平臺和研究方法的又一次概念驗證。

目前英矽智慧已經啟動了IND-enabling研究，正在推進這一臨床前候選藥物快速向臨床試驗階段轉化。

而即將邁向臨床試驗階段，也將進一步考驗AI對藥物研發業務的提效升級。

如何保證新冠特效藥的有效性、安全性？

在新冠創新藥集體邁入臨床試驗階段之際，如何保證新冠特效藥的有效性、安全性，成為一個關鍵問題。

任峰認為，在輝瑞藥物獲批後，勢必會對後來的藥物，尤其是同靶點的藥物在安全性和有效性方面提出了更高的要求，特別是差異化優勢方面。

同樣，近期不斷衝擊藥物上市的公司，或將促使藥物監管部門提高上市門檻。

僅在幾天前，君實生物稱將遞交新冠藥物上市申請，股價卻應聲跌停，跌幅超12%。

據有關媒體報道，原因可能是該臨床試驗樣本量偏少，試驗入組人數僅822人，不足輝瑞四成，降低了試驗權威性。後期，君實生物將重新遞交新藥上市申請。

在新冠創新藥集體拼速度的緊要關頭，這一訊息也給國內其他藥研公司敲了警鐘。

對於英矽智慧來說，利用AI平臺研發差異化產品、建設獨立溼實驗室、發揮與CRO公司的合作優勢，將變得前所未有之重要。

任峰表示，AI平臺更大的優勢是在靶點發現和化合物結構設計層面，但AI技術能力也能運用於加速臨床階段。

以英矽智慧為目前所開發的臨床試驗結果預測平臺Inclinico為例，此平臺可以預測臨床試驗II期到III期的結果，幫助進一步完善臨床試驗設計方案。

同時，英矽智慧的端到端AI研發系統，不僅能夠加速當前藥物研發，也能從整個過程中學習迭代，優化在下一個專案中的表現。

據英矽智慧團隊介紹，目前公司已有初步規劃。

最遲將在臨床1期，與在抗病毒藥物臨床開發上有經驗的公司合作，共同推進臨床試驗。

另外，英矽智慧也在建設自己的溼試驗室，未來與CRO的合作將充分發揮各自所長。

比如英矽智慧將提供AI平臺和藥物研發團隊，優化在靶點發現和化合物設計方面的優勢，而CRO將發揮人才優勢及規模效應，強調溼試驗執行能力。

目前，英矽智慧上海JLABs的生物學實驗室，主攻靶點驗證。蘇州也正在建設英矽智慧的智慧機器人實驗室，將最大限度實現溼實驗自動化，為靶點發現以及化合物篩選提供高效的實驗驗證。而實驗中收集到的資料，也將被處理分析，促進AI平臺的迭代。

正如英矽智慧創始人兼執行長Alex Zhavoronkov博士表示，“疫情大流行的背景下，全球都在關注快速開發新冠藥物的迫切醫療需求。我們在疫情早期就下定決心要推進新冠藥物的研發，期待與學術界和產業界聯動，展示AI工具在人類與疾病鬥爭中的強大力量。”

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