凜冬之後,新冠何以結束?

語言: CN / TW / HK

圖片來源@視覺中國

文 | 財健道,作者 | 張羽岐、楊燕,編輯 | 昝立永

2022年1月15日,國家傳染病學中心主任、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文巨集接受央視《相對論》專訪表示,從原則上講,經過未來一年,無論是群體免疫水平,還是依靠疫苗所建立的免疫屏障,再到新冠口服藥物的接連上市,都意味著“這可能是最後一個寒冬”。

但是,病毒仍在升級。2021年11月,第五代新冠病毒變種奧密克戎(Omicron)在南非被發現,全球已有149個國家發現奧密克戎感染病例。 短短兩個月的時間裡,我國已有6個省份出現奧密克戎病例。

春節臨近,2022年全球疫情防控的新“副本”已經開啟。

和過往出現的新冠病毒變異株相比,奧密克戎在刺突蛋白(S蛋白)上的突變明顯增多。這使其表現出驚人的抗體逃逸能力和傳染率。

艾滋病雞尾酒療法創始人何大一及其團隊在《Nature》近期發表的論文顯示, 目前四種主流疫苗(輝瑞-生物科技(Pfizer-BioNTech)疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗以及阿斯利康疫苗)對抗奧密克戎的有效性均不理想,即使是康復者仍然有再次感染的風險。

國內滅活疫苗的資料並未公佈。但從天津1月12日情況通報中來看, 107例感染者中有103例完成了疫苗的全程接種(32例完成了加強接種),河南禹州公佈的情況中,絕大多數確診病例同樣已接種兩針新冠病毒疫苗。

面對毒株新變種,現有疫苗的屏障保護能力在下降,這對於全球復甦的小目標來說,無疑是一個巨大的挑戰。

而從流行病學的角度來看,奧密克戎顯然不會是新冠病毒的最後一站,更多的挑戰仍在襲來,正常化的生活距離我們還有多遠?

01 新毒株來襲,人類如何共存

疫情始終在不斷給我們出難題。

隨著各國疫苗陸續上市,全球接種人數不斷攀升之後,各國防疫措施明顯放鬆。

但新毒株的不斷進化很快打破了這一平靜。 從全球確診人數來看,隨著Alpha、Gamma、Delta、Omicron等新毒株的出現,2020年12月,2021年5月,2021年8月以及現階段,全球陸續出現了幾波疫情高峰期。

對於已上市疫苗搭建起的保護屏障,新毒株的挑戰不容小覷。

世衛組織公佈的資料顯示,Delta變異株在S蛋白上的突變點僅在15+左右,而奧密克戎則表現出了多達30+的突變點,並且還在不斷髮生變化。 印度、英國、以色列、加拿大、德國等均已發現奧密克戎二代的存在,相比奧密克戎原始毒株突 變數量更多,這可能使其具有更高的傳染性。

曾在範德堡大學Vanderbilt University師從美國冠狀病毒專家Mark Dension的陸亦琦博士對《財健道》表示,新冠病毒經過這兩年的進化,呈現出傳播力增強,但致病致死率下降的趨勢,假如病毒有主觀意識,那這正是它們希望進化成“完美”病毒的程序。

舉個例子,每一位被感染者對於病毒來說就像是一座“流浪地球”,如果突變出的新毒株致病致死率過強,那麼它們所在的患者“地球”就可能毀滅,沒傳出去的病毒就走入了生命的終點。因此,從進化的角度看,能傳下去的一般較弱,規律就是逐漸減弱。

目前來看,很多感染了奧密克戎的患者相對症狀較輕,或無症狀。這正是病毒自然趨弱的進化規律,因為病毒每一代的複製很快,人類的兩年,對於病毒而言就是億萬代億萬個體的超級規模進化,什麼都可能發生,但病毒作為一種與動物共存上億年的生物種類,它們的進化還是有規律的,除了極少數導致動物宿主種系滅絕的個例,總體上病毒的進化是“以犧牲致病致死力換取增強的傳播力”,與宿主共存下去。

陸博士強調,從目前全球疫苗接種的效果看,中國的全抗原滅活疫苗顯然起到了屏障作用,雖然仍會感染,但在歐美國家按個迎接Delta感染高峰之後,傳入中國的Delta並沒有形成峰值,呈現的是零星散發,要通過全員核酸才找得出來。

但是,對於一個同時能感染動物與人類的病毒來說,絕對清零是不太可能的,對於已經逐漸趨弱,正在走向“完美”的新冠進化株,可能也沒必要。在已有兩年多的防治經驗與不斷新出藥物的情況下,從全民防控為主轉向個別患者治療為主,或許是更理性更科學的未來防疫方向。

從國家衛健委釋出的最新解答來看,現有疫苗對奧密克戎變異株仍有一定的保護效果,但對其預防感染的能力有所下降。

這也意味著,如果不是以輕症和重症來區分,而是以是否確診新冠來定義疫情的話,奧密克戎的高傳播率和低症狀讓疫情防控更難了。

此外,奧密克戎的免疫逃逸能力對於單克隆抗體類藥物來說同樣不樂觀。研究跟蹤資料顯示,再生元、阿斯利康等公司此前推出的多款單克隆抗體藥物面對奧密克戎表現不佳。

國內首款新冠特效藥,由騰盛博藥(02137.HK)、清華大學、深圳市第三人民醫藥聯合研發的治療藥物-安巴韋單抗注射液及羅米司單抗注射液資料顯示,在面對奧密克戎時,羅米司韋單抗仍保持了很好的中和抗性。

VacCon2022第四屆新型疫苗研發與產業化論壇上後,騰盛博藥醫學開發副總裁、騰盛華創首席醫學官張嶢博士對《財健道》表示,當初研發時團隊就考慮到了新冠病毒的不斷變化,設定了多道防線。在使用雙抗體雙抗病毒機制的同時,團隊對抗體做了結構優化和劑量優化,是抗體在人體內保持高濃度和長效作用,並在疾病部位有更多分佈。

張嶢指出,人體內中和抗體的濃度是衡量人體免疫力的重要指標,對於疫苗和特效藥而言,僅看體內產生的抗體滴度並不能客觀描述保護屏障的強弱,中和抗體的多少更具有代表性。

世界不可能永遠封閉,長期看疫苗和特效藥才是我們抗擊疫情的核心手段。總體上分類,預防歸疫苗,治療靠特效藥。

那麼,在奧密克戎來勢洶洶的大背景下,我們的疫苗也能跟著升級嗎?

02 我們需要什麼樣的疫苗

對於“哪種疫苗更有效”這個問題,多位採訪者一致表示“現有情況下很難做頭對頭實驗,各有特點,無法比較”。

單純從技術路線上區分,五款主流疫苗路線中,中國目前使用範圍最廣的還是科興和國藥的滅活疫苗,此外還有康熙諾的腺病毒疫苗,智飛生物和高福團隊聯合研發的重組蛋白疫苗也在2021年3月份被批緊急使用。

疫苗專家陶黎納告訴《財健道》,此前一款疫苗從研發到上市往往需要5-10年的時間,這是因為很多疾病的發病率非常低,觀察到足夠的保護率資料,需要較長的時間。另外,對於疫苗安全性的擔心,也導致觀察疫苗安全性需要較長的時間。

因為新冠的高發病率,疫苗使用量和需求量同樣巨大,疫苗上市的週期也大大縮短了。

隨著疫苗上市使用的推進,多款產品的三期臨床資料和真實世界資料陸續面世。

2021年12月23日,《柳葉刀》發表了康希諾單劑量腺病毒5型載體的大規模臨床試驗結果(參與受試者45000名), 資料顯示,單劑康希諾疫苗接種後對抗新冠病毒感染的有效性為57.5%,對抗重症新冠感染有效性為91.7%。

科興在智利的真實世界資料顯示,其 滅活疫苗對預防有症狀的新冠病例的保護效果為67%,預防需要住院治療病例的保護效果為85%,預防重症病例的保護效果為89%,預防感染造成死亡的保護效果為80%。

智飛生物在2021年8月份同樣公佈了其重組蛋白新冠疫苗臨床III期資料。公告稱,該疫苗自2020年12月12日開始開展國際多中心Ⅲ期臨床試驗,實際共入組28500人。

截至公告發布時,對於任何嚴重程度的COVID-19的保護效力為81.76%,達到WHO要求的新冠疫苗有效性標準。其中對於COVID-19重症及以上病例、死亡病例的保護效力均為100%。目前已完成大部分主要終點病例的基因分型, 初步分析結果顯示:對Alpha變異株的保護效力為92.93%;對Delta變異株的保護效力為77.54%。

相比滅活疫苗和mRNA疫苗,重組蛋白疫苗作為“後浪”正受到越來越多的關注。

陶黎納表示,從安全性這個角度分析,疫苗主要有兩個安全風險,一個是過敏,另一個就是活疫苗導致的感染。 重組蛋白不需要完整病毒,所以安全性相對較高,另外生產條件也較易滿足。

美國Novavax公司研發的重組蛋白疫苗資料亮眼,目前已經獲得歐盟、英國、加拿大、韓國等地的訂單。疫苗巨頭法國賽諾菲與GSK同樣在重組蛋白疫苗領域有佈局。

03 大流行的下一個希望在哪

奧密克戎成為全球主流毒株之後,世衛組織同樣呼籲各國推行加強針的序貫接種。

根據WHO路線圖, 應儘可能及時地利用同源或異源接種程式實現高疫苗接種覆蓋率。這一過程不應因為過度考慮異源接種的潛在收益而推遲。

這勢必會成為現有疫苗存量市場之外的巨大增長空間。

那麼滅活、腺病毒疫苗之後, 國產mRNA遲遲未落地(復必泰整體產線未在國內產業化;預計年產2億支的沃森mRNA疫苗至今未有音訊),重組蛋白疫苗能否帶來新的希望?

據陶黎納介紹,目前國內重組蛋白疫苗(新冠)所使用的技術大部分應用哺乳動物細胞表達系統,在哺乳動物細胞中表達的蛋白與天然蛋白的結構、糖基化型別和方式幾乎完全相同,並且在蛋白合成起始訊號、加工、分泌等方面凸顯優勢。

儘管它與乙肝疫苗所使用的釀酒酵母技術都是重組蛋白。但是作為真核細胞不同的表達系統,CHO細胞所演進的路徑仍有不同。

打一個比喻,就像是四大發明自國內“出生”,但是應用不同,產生的作用不同,CHO細胞淬火入世,又走出國門,然後在國外研發、產品化、商業化,進而流轉回國內,在此基礎上有了國內的重組蛋白疫苗。

在世界衛生組織建議序貫接種的情況下,相對於其他疫苗來說,只含有RBD蛋白的重組蛋白疫苗對於安全性更好,純度更高,且成本更低,以便於大規模使用,而它對於生產車間的生物安全等級要求低,智飛生物直接將狂犬病疫苗車間改造,進行新的生產工作。

當然不僅如此,儘管它沒有滅活疫苗的傳統性,但是它的生產工藝也相當成熟。目前智飛生物所做的RBD二聚體重組蛋白疫苗是全球上市的第一款抑制新冠感染的疫苗(未被世界衛生組織批准為緊急使用疫苗)。在此之後(2021年12月20日),歐盟委員會批准美國Novavax公司的重組蛋白新冠疫苗,是歐盟批准的第一款重組蛋白疫苗。

從產能來看,智飛龍科馬公司總經理蒲江在接受採訪時曾表示,公司重組蛋白疫苗年產能已達10億劑。

對比幾方,英國阿斯利康、美國輝瑞、中國國藥2021年年產能均在30億劑左右,相比“前浪”,重組蛋白疫苗的放量仍有限制。

不同重組蛋白疫苗的研發與商業化皆有其差異化,正如我們所看到的,不同公司所選的位點不同,如智飛生物選的是RBD二聚體蛋白,而三葉草生物所選的為S蛋白-三聚體,另有奈米顆粒疫苗等等,儘管所選擇的位點不同,但大部分都會選擇安全性較高的RBD區域。

位點之外,佐劑對重組蛋白疫苗的作用也不可忽視。一位行業資深人士介紹,目前國內常用的都是鋁佐劑,比較傳統,,而其他佐劑如果想要引進,首先是程式複雜,其次是沒疫情的話,後續市場小。

佐劑在重組蛋白疫苗中起到了關鍵作用。舉個例子,同樣是重組蛋白疫苗產品,美國Novavax公司和智飛的保護率資料中相差10%左右,在行業人士看來,就是Novavax使用的皁苷佐劑和智飛使用的鋁佐劑發揮的作用不同。

不過,上述行業人士同樣表示,新型佐劑往往也會伴隨一些副作用,需要時間去“排雷”。

而新的重組蛋白疫苗(新冠),或許能予以人們一些新的希望。當奧密克絨入侵,新冠在世界範圍大流行時,或許只能繼續依靠技術的進步來最終解決問題。