照亮整個蛋白質宇宙：DeepMind“順手”放的大招，要一舉攻克漸凍人症

漸凍人症，這個陪伴了傳奇物理學家史蒂芬·霍金終生的罕見病，也已經困擾了醫生和生物科學家數十年的時間。

而 答案 可能就在核孔蛋白  (neucleoporins )  上。 具體來說，學者們認為 漸凍人症 和 核孔蛋白 組成的 核孔複合體 有著極強的關聯，而這個複合體控制著細胞核與細胞質之間的物質傳遞。 如果能夠進一步瞭解核孔蛋白，我們就有可能找到根治漸凍人症的答案。

然而想得到這個答案並不容易：核孔複合體由 超過1000條 30多種不同的核孔蛋白組成，這些蛋白質以極其複雜的方式相互交錯在一起；更別提單條蛋白的大小可能只有數奈米，即便通過最先進的顯微鏡技術也很難進行有效的觀察，給生物學者造成了極大的障礙。

2019年，剛加入哈佛大學吳皓實驗室的 Pietro Fontana，就領到了核孔蛋白這個天文級難題。

他不是第一個嘗試吃螃蟹的人 ，前人在這件事上已經用盡了各種研究手段，付諸數十年的心血。 但是 Fo ntana 有強援 在手： AlphaFold ，由 英國 人工智慧科研公司 DeepMind 開發的 蛋白 質 預測 模型。

沒過多久，在 AlphaFold 的幫助下，Fontana 的研究就取得了關鍵性的進展：他們不僅成功預測出了之前沒有被探究清楚的一批核孔蛋白的結構，還首次繪製出了核孔複合體的胞質環 (cytoplasmic ring) 的模型圖。這一研究在今年剛剛獲得《科學》期刊刊登。

  這一歷史性的生物資訊學突破，為攻克像漸凍人症等罕見、難治的神經退行性疾病疾病，重新點亮了希望。

“我認為 AlphaFold 已經完全改變了結構生物學，” Fontana 表示。

有意思的是，這麼個如此重要的發現和研究，其實對於 AlphaFold 來說倒像是一件“順手”的事。

蛋白質資料庫實現千倍擴容，成為“蛋白質宇宙”

這麼說是因為：截至目前地球上已知的所有生物總共2.14億種蛋白質，其結構都已經被 AlphaFold 預測出來了。

值得一提的是，DeepMind 的研究 進展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已經遠超“令人震驚”的水平。

首先，去年該公司首次釋出並開源了 AlphaFold 模型，當時它只預測出了人類的98%，以及其它大約1萬種生物的部分蛋白質，條數只有100萬左右——當時這一研究已經入選了《自然》年度十大科學事件。

僅 一年後，這個資料庫就實現了200倍 擴容：

更厲害的是，現在這個資料庫已經覆蓋了動物、植物、細菌、真菌等幾乎所有已經被科學記錄的物種，總計大約100萬種。其中80%的的預測結構結果的置信度已經足以支援研究實驗的水平，更是有35%的結果置信度為高。

此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白質結構預測資料庫”，和之前人類手工測量的資料庫相比，更是實現了1000倍的擴容。 在此之前通過標準實驗方式測量出的蛋白質結構，都存放在“蛋白質資料銀行” (PDB) 計劃的資料庫裡，今天這個資料庫的條目只有19萬條。

這簡直是為結構生物學，生物資訊學、醫藥開發等領域，送上了一份驚天大禮包——更別提資料庫還是完全免費、開放、可搜尋的：

這一最新版的 AlphaFold 資料庫，可以說其中超過 99%的蛋白質結構在此之前都是未知的。 而現在人類對於蛋白質結構的知識 突然獲得了 200倍的增長 ，可想而知未來的更多生物學和醫學進展將會更加頻繁，許多肆虐幾百年的疾病有望得到“根治"，許多存在了幾十年的生物學難題也將得到破解。

斯克裡普斯研究所（世界頂級醫學研究機構）創始人 Eric Topol 直言：

“AlphaFold 照亮了幾乎整個蛋白質宇宙。”

幾分鐘破解世界級生物難題

很多細菌都能引發人類疾病，為了壓制細菌人類發明了抗生素。然而作為一種微生物，細菌自己能通過自然選擇進化的方式獲得抵抗抗生素的能力。 結果就是一些人們以為“無害”的，已經被攻克的病原體，突然就重新成為了人類的大敵。比如麻風病，接種疫苗只有有限預防效果，現在仍然在全球傳播，感染數十萬人，且需要長期服藥治療。

來自美國科羅拉多大學博爾德分校的生物學家，希望通過最“治本”的方式試圖解決抗生素抗藥性。 該校生物化學系教授 Marcelo Sousa 透露，他們的研究目標是定位到那些促使產生抗藥性的酶鏈，瞭解這些酶的蛋白質結構，然後進行“定點精確打擊”。

然而分離和提純這些酶已經非常艱難，就算提純出來，研究者發現想要了解它們的結構更是難上加難。

由於預測蛋白質結構的工作，在過去需要通過X射線晶體衍射、冷凍電鏡等實驗室技術，基本上只能人工進行，Sousa 等人在這一研 究上已經花了十年的時間 ，不知道還要多久 ——如果不是因為 AlphaFold 的出現。

通過 AlphaFold 提供的基準預測 模型， 結合團隊已經從提純的酶晶體上獲得的資料，團隊在這些 酶的序列和結構預 測上大獲 成 功 。 在 AlphaFold 的幫助下，不僅預測速度有了極大提升， 預測 結果的準確程度更是十分準確。

“這個難題花了我們10年的時間都沒有做到，現在居然只用30分鐘就解決了，”Sousa 對 AlphaFold 讚歎不已。接下來，團隊可以繼續通過 AlphaFold 預測出的結果，進一步研究這條酶鏈在抗藥性形成中所扮演的角色，並且找到突破口。

“我們已經瞭解了這個鏈條當中的各種酶，現在我們只要能夠打破其中一環，就可以破解整個抗藥性的難題，”研究人員 Megan Mitchel 表示。

Sousa 則表示，AlphaFold 將對新藥發現帶來巨大的積極效果。

這只是 AlphaFold 將要幫助解決的一件“小事”。據 DeepMind 透露，目前全球已經有超過50萬研究人員在使用 AlphaFold 資料庫，這些前所未有的蛋白質結構預測資料，已經被用於尋找包括漸凍人等不治之症的治療方案、徹底解決麻風病和血吸蟲病的肆虐、發現新藥、保護種植業、開發高效降解塑料垃圾的殺手鐗等。

“我們希望這個資料庫能夠幫助無數更多的科學家，並且在科學探索上開啟全新的道路，”DeepMind 創始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，

“就像數學是物理學的完美解釋語言一樣，我們相信 AI 是應對生物學複雜動態問題的完美工具。 ”

附錄：AlphaFold 大事記

以下內容均來自於 DeepMind 網站：

2016年：一個隊伍成為明星，另一個隊伍開始組建

當年，DeepMind 的圍棋 AI 程式 AlphaGo 在首爾的一場挑戰賽中，擊敗了傳奇的圍棋選手李世乭。在 DeepMind 公司內部，這一關鍵性事件證明了該公司的 AI 技術已經足夠先進，有可能應用到解決其它科學挑戰當中，比如蛋白質摺疊這一存在了50年的挑戰當中。

不久之後，DeepMind 就在內部建立了一個小型團隊，開始嘗試使用深度神經網路技術進行蛋白質結構預測。

2018年：AlphaFold 效能的首次公開測試

AlphaFold 的效能在 CASP13 蛋白質結構預測比賽中排名第一，相關的方法隨後發表在《自然》期刊上。DeepMind 在內部擴充了 AlphaFold 團隊，正式開始了打造這個創新的新系統。

2020年：解決了生物學50年難題

AlphaFold 在 CASP14 蛋白質結構預測比賽中再次以三倍的巨大優勢勝出，並且準確性已經接近於X射線晶體衍射、冷凍電鏡等標準實驗方法。更厲害的是，在這次比賽上，AlphaFold 得到 CASP 舉辦方認定，破解了50年都未曾解開的蛋白質摺疊難題。《自然》期刊直接評價這一事件“改變了一切”。

同年12月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 專案主管 John Jumper 公開承諾，將對外開放 AlphaFold。

2021年：一邊創造歷史，一邊全面開源

DeepMind 在去年兌現了開放 AlphaFold 的承諾。該公司在《自然》發表論文，公開了 AlphaFold 研發過程中採用的詳細方法，並且開源了相關程式碼，提供了60頁詳細補充資料。

去年7月， DeepMind 再次發表論文，展示 AlphaFold 已經成功預測了整個人類蛋白質組。 這一 發表讓 已知的 高置信度人類 蛋白質結構 數量翻了一倍。該公司 和歐洲分子生物學實驗室 (EMBL-EBI) 合作公開了資料庫，包括人類蛋白質組以及另外20種模式生物（受到廣泛研究的生物）的蛋白質組，總共超過35萬條。

去年10月，DeepMind 釋出了一個修改版的子模型，名為“AlphaFold-Multimer”，抓木門用於蛋白質複合物的結構預測。隨後在11月，該公司將相關子模型程式碼整合到 AlphaFold 二代程式碼當中，顯著提高了多鏈蛋白質結構的預測準確度。

同年12月，DeepMind 向 AlphaFold資料庫當中增加了超過40萬條蛋白質結構。

2022年：資料庫持續幾何級增長

今年1月，DeepMind 宣佈已經有超過30萬研究者使用了 AlphaFold資料庫，並且添加了超過27個蛋白質組，總計超過19萬條蛋白質結構預測資料。這次新增的重要性在於其中17個蛋白質組都和被忽視熱帶疾病有關，影響全球十多億人。

7月（本次），DeepMind 將 AlphaFold 資料庫從近100萬條擴充套件到2.14億條，覆蓋了人類已知的絕大多數蛋白質（也即 UniProt 蛋白質資料庫的大部分內容）

*注：封面圖來自於 DeepMind ，版權屬於原作者。如果不同意使用，請儘快聯絡我們，我們會立即刪除。