無需精子卵子子宮體外培育胚胎，Cell 論文作者這番話讓網友們炸了

“我們沒有用到精子、卵子和子宮，僅用幹細胞就培育出了合成小鼠的胚胎模型。”

一篇發表在 Cell 上的論文，這兩天簡直火出圈了，起因就是作者 Jacob Hanna 介紹論文時說的這番話。

從實驗結果來看，合成的胚胎不僅有一顆跳動的心臟，而且還自帶神經褶（neural folds）、前腸管（foregut tube）、血島（blood islands）等結構。

作者“語出驚人”後，這篇研究立刻引炸了微博，網友們的反應也是一波比一波熱烈。

有不少網友感到恐懼，甚至已經有人聯想到了機器生產的方法：

也有網友調侃：這是真・人工智慧時代來了。

所以，這項研究真正做出了什麼突破，離我們想象中的體外合成胚胎還有多遠？

這是一項什麼樣的研究？

事實上，雖然胚胎幹細胞一直被認為具有發育成器官或胚胎的潛力，但這個過程科學家們從來沒在體外實現過。

甚至僅僅是在體外將胚胎幹細胞合成一個胚胎模型這個過程，也難以實現。

主要有兩個難點：

一方面，部分胚胎幹細胞（具有多能性）並非受精卵（具有全能性），要想用它合成有不同細胞的胚胎模型，還需要進一步激發它分化的能力；

另一方面，體外培養環境複雜，人造子宮無法完全模擬出適合細胞生長的環境。

這項研究的關鍵突破之一，是成功地讓胚胎幹細胞獨立產生了完整的原腸胚結構，包括胚胎和胚外組織（胎盤等），甚至從原腸胚進展到形成器官的早期階段（E8.5）。

作者們將體外合成的胚胎結構與體內進行了對比，“該有的都有”：

從圖中來看，雖然和體內胚胎髮育的狀態不完全一樣，但這個胚胎的複雜度和精確性是“前所未有的”：

所以，作者是如何解決上述兩個難點的呢？

首先，作者採用一種特殊的方法，將胚胎幹細胞重程式設計為原始態（naive）胚胎幹細胞，儘可能激發細胞的分化能力，讓它“更有意願”產生不同的細胞，構成完整的胚胎；

然後，作者採用了一種特殊的“機械子宮”，在體外模擬胚胎髮育的環境，儘可能讓原始態胚胎幹細胞去主動形成原腸胚，並形成器官。

形成原腸胚的過程，是細胞開始分化的一個關鍵時期（囊胚時期只經歷了細胞分裂），從而形成內胚層、中胚層和外胚層細胞，隨後才開始形成器官。

△ 細胞分化關鍵期

此前，完整原腸胚結構必須得藉助“體內的力量”實現，即匯入哺乳動物體內發育的胚胎中培養。

具體來說，科學家們會將體外培養的胚胎幹細胞注射入囊胚（內部產生囊胚液、囊胚腔的胚胎）中，並與囊胚中已有的細胞一起發育、分化，因為這一環境能促成胚胎或胚胎外組織的形成。

這次作者們在“機械子宮”中，將胚胎成纖維細胞作為滋養層細胞，模擬胚胎髮育環境，最終成功解決了這一難題。

不過值得注意的是，這種方法仍然有一些限制。

例如，本次研究僅進行到人工合成胚胎髮育的第 8 天，而這只是胚胎髮育的早期階段（小鼠的完整妊娠週期是 20 天）。

此外，這個方法的成功率只有 0.5%——

每 10000 個細胞團中大約僅有 50 個能夠成功組裝成胚胎，其餘的都無法正常發育。而且，實驗也沒有把培養後的胚胎轉移回小鼠子宮中，嘗試發展生命出來。

聽起來，似乎距離合成一個完整器官或胚胎還有點遠，甚至有網友覺得，這項研究沒有什麼價值，看起來就是換了個概念：

但其實，這項研究用到的細胞重程式設計、以及人造子宮等技術，仍然是合成生命的關鍵條件。

距離“合成生命”實現還有多久？

細胞重程式設計和人造子宮技術，是目前“合成生命”研究最熱門的兩個方向之一。

一方面，細胞重程式設計讓普通細胞變成“生命之源”成為可能；另一方面，人造子宮則給“體外培育生命”帶來了希望。

首先，細胞重程式設計技術最近還在不斷取得突破。

生物技術的最重要的功能就是生成“誘導”幹細胞的能力，但這一過程會破壞細胞功能，使細胞分化成任何型別細胞。

最新的相關研究是清華團隊最近發現的一種“神奇藥水”，能把小鼠細胞重程式設計為一種全能幹細胞。也就是說，不需要精子和卵子也具備獨立形成生命的潛力。

其次，胚胎體外培養技術也在取得進展。

比如，這篇論文采用的“機械子宮”裝置，就是去年的發明之一（也是這個團隊搞的），並首次成功培養了小鼠胚胎 6 天時間。

不過，當時這些胚胎還都是從小鼠的受精卵中提取的，今年的實驗是去年的進階版。

當然，離功能齊全、可全程孕育胚胎的人造子宮還有一段距離。

此外值得一提的是，去年 5 月，ISSCR（國際幹細胞研究學會）放寬了人類胚胎培養的 “14 天規則”。

即之前只允許研究人員在實驗室裡培養人類受精卵 14 天，但現在研究人可申請進行更長時間的研究。

（不過 ISSCR 同時表示，禁止將人類胚胎模型植入子宮）

但對於這項研究，許多業內專家仍然有不少顧慮。

倫敦弗朗西斯・克里克研究所的主要負責人 James Briscoe 博士，就表示了對小鼠實驗轉化為人類實驗的擔心：

我們對人類胚胎的瞭解少於對小鼠胚胎的瞭解，而小鼠合成胚胎的低效率表明，將這些發現轉化為人類身上還需要進一步的研究。

現在是考慮用法律和道德框架來規範人類合成胚胎的研究，和更新現行法規的最好時機。

凱斯西儲大學醫學院遺傳學和基因組科學教授 Paul J. Tesar 也發出感慨：

當科學開始進入到可以從培養皿中的幹細胞群一直髮展到器官的領域，這意味著有一天可以創造一個活的有機體，那將是一個相當狂野和非凡的時代。

對於這些質疑，通訊作者 Jacob Hanna 表示，這項研究的最初設想並不是替人類生孩子，而是希望進一步理解器官發育的方式，以及幹細胞是如何“明確自己的工作”的。

的確，由於“人造子宮”這一培養皿是透明的，研究人員可以隨時觀察到幹細胞是如何在發育中的胚胎中一步步形成各種器官的。

這些資料還能幫助我們進一步研究基因突變如何導致各種發育異常疾病，並找到相應的對策，甚至有望成為移植器官的可靠來源，成為真正的“全自動 3D 生物印表機”。

團隊介紹

該篇論文來自以色列魏茨曼科學研究所等研究團隊。

通訊作者 Jacob Hanna，是魏茨曼科學研究所分子遺傳學系的細胞生物學教授，博士畢業於希伯來大學，博士後畢業於 MIT 懷特黑德生物醫學研究所。

主要研究方向是探索胚胎幹細胞生物學、早期胚胎髮育和人類疾病建模等。

值得注意的是，在這項研究發表前不久，他就成立了一家名為 Renewal Bio 的公司，計劃為培育人類合成胚胎提供相應的醫療技術：

未來即使有人面臨生育問題，我們也能直接從他們的身上提取面板細胞，將它們重程式設計後產生幹細胞，最終用這種方法合成胚胎模型，用於產生生殖細胞（精子 / 卵子）。

有網友感慨，或許今後的器官移植，就可以“私人訂製”了。

論文地址：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674 (22)00981-3

參考連結：

[1] http://weibo.com/2028810631/LFIYB3HZL

[2] http://www.washingtonpost.com/science/2022/08/01/synthetic-mouse-embryo/

[3] http://www.isscr.org/policy/guidelines-for-stem-cell-research-and-clinical-translation

[4] http://www.telegraph.co.uk/news/2022/08/03/man-made-embryo-grown-lab-first-time/

[5] http://www.theguardian.com/science/2022/aug/03/scientists-create-worlds-first-synthetic-embryos