大腦被切一塊還能再生，科學家終於看出它是怎麼做的了

撰文 | 栗子

審校 | clefable

在美洲的阿茲特克神話裡面，有位狗頭人身的神明叫做 修羅託（Xolotyl） 。他是火神和閃電之神，也負責指引亡者的靈魂去往冥界。

阿茲特克人崇尚犧牲。傳說，眾神為了讓不動的太陽運動起來、製造日夜交替，決定犧牲自己獻祭給太陽。但修羅託是拒絕犧牲的那一個，他把自己變成一株玉米躲藏起來，又變成龍舌蘭，最終以水怪 “axolotl” 的形態生存在無盡的黑暗之中，直至被找到並殺掉。

回到現實世界，13世紀的阿茲特克人在今天的 墨西哥城 附近定居。後來，人們在那周圍的湖中發現了大體型的蠑螈，並用“axolotl”這個古老的名字來稱呼它，彷彿蠑螈正帶著神明修羅託的靈魂，繼續活在幽暗的水裡。

這個名字一直沿用到今天，但不是每種蠑螈都叫“axolotl”，唯有 墨西哥鈍口螈 （ Ambystoma mexicanum ）這一個物種獲得瞭如此特別的名號。不過，與墨西哥鈍口螈自身的獨特屬性相比，神話給它帶來的小小光環或許不值一提。

蠑螈是兩棲動物，幼時生活在水中，而經歷變態之後的成年蠑螈，會以全新的樣貌登上陸地（就像蝌蚪變成青蛙）。 但墨西哥鈍口螈與眾不同，這種動物通常無需上岸，並且終生都可以保持年少時的形態。

不僅如此，墨西哥鈍口螈還有 強大的再生能力 。 被切斷的四肢可以再生，脊髓可以再生，心臟等許多臟器也能再生， 不論個體是年幼還是年老 。相比之下，人類通常只能在傷口處再生面板或疤痕組織，四肢和大部分臟器很難再生，其他脊椎動物的情況也大多類似。

在這方面，墨西哥鈍口螈是罕見的例外。最讓科學家著迷的就是它能 再生腦部 。畢竟，我們的神經元幾乎只在胚胎期生成，若長大後發生腦損傷，也再難生成新的神經細胞。人類無法實現的願望，對一些蠑螈來說卻是一般操作，研究者常常好奇它們是如何做到的。假如能瞭解背後的原理，有一天同樣的辦法也可能幫到人類自己。

最近，一支由我國科學家領銜的研究團隊，為墨西哥鈍口螈繪製出了第一個 腦再生時空圖譜 。這項研究成果，和另外三項研究一起登上了《科學》雜誌封面。

再生的祕籍藏在哪裡？

要想找到蠑螈再生的祕訣，該怎麼做？假如想知道特定的細胞或分子，是否在某個部位再生的過程中起作用，最簡單的思路或許是為蠑螈做些特殊處理，看 怎樣的改變能讓它失去再生能力 。

例如，曾經有科學家想到，在截肢後再生時，免疫系統可能扮演重要的角色。而 巨噬細胞 作為免疫系統的一部分，在損傷後的炎症反應中發揮關鍵作用，也可能和組織修復有關。於是，他們給墨西哥鈍口螈注射一種藥物，去除肢體裡的巨噬細胞，然後截肢。 結果發現，少了巨噬細胞的蠑螈無法再生出一條新腿，取而代之的是疤痕組織。

還有一些與再生相關的蛋白質，比如轉化生長因子-β（TGF-β），也是通過相似的實驗思路發現的。當這類分子不能正常工作的時候，墨西哥鈍口螈的肢體再生過程很容易被阻斷。

其實不只是肢體， 腦部受損 之後的再生，同樣需要仰賴許多不同的細胞和分子。 研究者甚至要分階段來觀察，在腦損傷發生後的哪個時期，是哪些細胞在努力工作 ：表達特定的基因，製造出可能對腦再生有幫助的物質。

在最近登上《科學》封面的四篇研究中，有三篇都是針對墨西哥鈍口螈的腦再生過程，進行了仔細的觀察，具體到單個細胞。雖然，每個細胞攜帶的基因組幾乎一樣，但表達出的基因未必一樣， 一個細胞表達一部分基因，另一個細胞可能表達另一部分基因 。在蠑螈腦海裡，細胞各有各的任務，那研究人員要怎麼從中區分出每一種細胞？

從DNA轉錄出的mRNA（圖片來源：Wikimedia Commons， CC BY-SA 4.0 ）

中學生物告訴我們，表達一個基因，要把DNA轉錄成信使RNA（mRNA）；然後會有轉運RNA（tRNA）依照mRNA提供的序列，抓取相應的氨基酸排好，並在其他一些分子的幫助下組合成蛋白質。 表達的基因不同，mRNA就不同。 科學家可以利用 單細胞轉錄組學 方法，同時測量出許多不同的信使RNA的濃度，由此知曉哪個細胞在活躍表達著哪些基因。

腦部受損，就能回到小時候？

具體來說，研究者要觀察的是墨西哥鈍口螈的 端腦 （telencephalon），也就是腦中的兩個半球。

在其中一篇《科學》封面研究中，華大研究院的魏小雨博士和同事們， 對青少年 （juvenile） 蠑螈進行腦損傷處理，除去了左腦的一部分，而後觀察腦再生的過程。 他們將整個過程分成了7個時期，從損傷後2天、5天、10天、15天、20天、30天，一直到60天。

到達這些天數的時候，科學家會提取蠑螈端腦的切片，來檢視它們的修復程序跑到了哪一步。研究團隊利用一種名叫 時空組學 （stereo-seq）的技術，觀察不同時間點上，都有哪種細胞、在腦中哪個區域、表達著哪些特定的基因，以此繪製出 腦再生時空圖譜 。

腦再生時空圖譜，8張圖分別來自未受損的青少年以及受損後7個不同階段的端腦切片 （ 圖片來源：原論文）

在這之前，科學家先用沒有腦傷的墨西哥鈍口螈的端腦切片，確認了33種不同的細胞型別（表達的基因不同），並知道這些型別的細胞在不同年齡層的蠑螈腦中，都有怎樣的分佈情況。如此一來，便可以根據正常蠑螈的情況，判斷腦部受損的蠑螈有沒有完成腦再生。

研究者發現， 青少年蠑螈的腦損傷在30天內已經癒合 ，只是那個時候，受損區域的細胞型別和未受損的區域相比，仍然有所不同。但 等到60天后 ，科學家標記的各種不同細胞的水平，以及位置分佈， 就和正常的青少年蠑螈沒有明顯差別了 。

實現這樣的再生效果，恐怕要製造不少神經元。同為脊椎動物的人類，神經元的生成主要發生在胚胎期，出生後還會持續大約兩年，越長大越難製造新的神經元。而青少年墨西哥鈍口螈的腦再生能力這樣強， 是不是在腦損傷後，它們腦中有些細胞又回到了早期發育時的狀態？

想回答這個問題，還要將腦損傷後再生的時空圖譜，和正常發育的時空圖譜做對比。研究者將墨西哥鈍口螈的發育過程分為6個階段：孵化後第一次進食、前肢生長完成、後肢生長完成、青少年階段、成年階段，最後是變態階段。前三個階段視為早期發育階段。

腦發育時空圖譜，St.44為孵化後第一次進食，St.54為前肢生長完成，St.57為後肢生長完成，Juv.為青少年期，Adult為成年期，Meta.為變態期 （ 圖片來源：原論文）

在不同的發育階段，科學家觀察的重點是蠑螈的 神經幹細胞 ，也就是室管膜膠質細胞（EGC）： 這些細胞的狀態，可能代表了蠑螈製造新神經元的能力 。

研究團隊發現，在蠑螈正常的早期發育當中，幾乎分辨不出腦室區的神經幹細胞有幾種不同的 亞型 ，也可以說只有一種亞型（dEGC）。進入青少年時期後，原本那一種亞型不見了，特化出三個不同的亞型（wntEGC、sfrpEGC、ribEGC），各自佔領的區域有所不同—— 這可能意味著，神經幹細胞的每種亞型都有不同的功能 。

而腦部受損的青少年蠑螈，傷口在損傷初期（2-15天）就有新的神經幹細胞亞型reaEGC出現 。 那麼，是不是reaEGC這個亞型的神經幹細胞，幫助蠑螈再生了神經元？

為了證實這個推測，科學家更細緻地觀察了損傷後15天的蠑螈端腦。在從傷口出發去往尾側的方向上，研究人員做了4個連續切片。其中，第四個切片顯示了特別的現象： 在神經幹細胞 reaEGC亞型 與不成熟的神經元之間，有一個細胞群與這兩者都不一樣，它們 既表達 了reaEGC細胞所表達的一些基因， 也表達 了不成熟的神經元所表達的一些基因。

由此科學家認為， 那些還不成熟的神經元正是由神經幹細胞reaEGC轉換而成 ，它們中間之所以有個特殊的細胞群，很可能是因為轉換過程存在一個 中間狀態 ——那些細胞既執行神經幹細胞的任務，又執行神經元的任務。

至於，蠑螈腦再生過程和早期發育過程是否相似，研究者把青少年時代腦損傷的蠑螈端腦切片，與幼小蠑螈後肢生長完成時的端腦切片做了對比。結果發現，腦損傷15天之後，蠑螈端腦中（第四個切片）細胞分佈的空間結構，與正常的幼小蠑螈高度相似。 這也表示，腦損傷觸發的腦再生，很可能重現了神經元發育的過程。

或許你還記得上文提到，在蠑螈早期發育階段，腦室區中的神經幹細胞只有一種亞型dEGC。而科學家發現，年輕蠑螈腦部受損之後出現的、與腦再生有關的神經幹細胞 新亞型reaEGC，表達的基因與dEGC的表達譜最為接近。

種種共通點讓研究者感覺到，不論是蠑螈早期發育時，還是青少年腦損傷後再生時，神經元的生成過程都是相似的。 他們有理由認為，在腦損傷的誘導下，墨西哥鈍口螈的神經幹細胞又回到了早期發育狀態。 由此啟動的腦再生過程，有點像是發育過程的“重啟”。

但它可能快滅絕了

有了這份時空圖譜，人類對墨西哥鈍口螈腦再生的超能力，又有了更完整的瞭解。不過，這種“不會變老”的生物受到科學家的關注，並不是最近才有的事。

19世紀中期的一天，法國動物學家奧古斯特·杜梅里爾（Auguste Duméril）收到了從墨西哥寄來的幾隻蠑螈。半年後，他驚訝地發現那些蠑螈繁殖後代了。之所以感到意外，是因為他這才知那些蠑螈已經成年，而如果只看樣貌，它們和小時候沒什麼區別。

杜梅里爾知道，這種蠑螈和他從前已知的蠑螈都不一樣。一開始，科學家並不明白為什麼會出現這樣奇異的生命。不過，當人們越來越瞭解墨西哥鈍口螈的生存環境，也開始理解它們在演化中的命運。

通常來說，那些會變態、會上岸的蠑螈，大多能從陸地生活中享受到一些優勢。而墨西哥鈍口螈生活在高海拔水域，周圍的陸地（如山地或丘陵）可能不太適合它們生存。另外，墨西哥鈍口螈棲息的湖泊，可能在很長一段時期缺少捕食者，提供相對安穩的環境，讓它們有了在水中度過一生的條件。

不過如今，這種神奇的動物，已經被國際自然保護聯盟（IUCN）列為 極危物種 （critically endangered）。隨著墨西哥城附近的水汙染日益嚴重，再加上入侵物種等因素的威脅，墨西哥鈍口螈的數量僅剩不到1000只，自然棲息地也僅剩霍奇米爾科湖這一處。

墨西哥鈍口螈現在的唯一一處自然棲息地，霍奇米爾科湖（圖片來源：Wikimedia Commons， CC BY-SA 4.0 ）

再生能力雖好，但並不能有效幫助這種蠑螈適應環境的惡化。如果不能為它們找到新的棲身之地，或許有一天，墨西哥鈍口螈只會在實驗室裡存在了。

留給人類的時間不多了。