你的DNA時刻都在斷裂,只有睡覺能拯救它

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本文來自微信公眾號: 學術經緯(ID:Global_Academia) ,作者:藥明康德內容團隊,原文標題:《別熬夜了!只有睡覺,才能拯救你正在斷裂的DNA》,頭圖來自:unsplash

我們為什麼要睡覺?

毫無疑問,睡眠是人類最基本的需求。先不說連續幾天不睡覺這種可能致死的極端情況,即使是長期睡眠不足,也已經與阿爾茨海默病、肥胖、癌症、學習能力下降等等一系列問題緊密聯絡在一起。我們需要睡眠,似乎不難理解。

但當我們從演化的角度思考,卻發現這是一個仍有待破解的難題。從線蟲、果蠅到我們人類,睡眠對於所有擁有神經系統的動物來說都是不可或缺的。但不要忘了,這些動物時刻都是生存競爭的一環。在睡眠時,喪失警惕的動物更容易被捕食,那麼它們為什麼即使是冒著死亡的風險也要睡覺?

在一項發表於 Molecular Cell 的新研究中,來自以色列的研究團隊在斑馬魚中找到了睡眠的新作用,這也使得我們距離揭開睡眠之謎又近了一步。

我們的一個直觀感受是,保持清醒狀態的時間越長,就越容易睏倦、想要睡覺。科學家用“ 穩態睡眠壓力 ”來表示動物對睡眠的需求。這種睡眠壓力在清醒狀態下增加,入睡之後減少。那麼,是什麼導致睡眠壓力增加至臨界點,讓我們不得不去睡覺;夜間入睡時,這種壓力又是怎樣減少的?

此前的研究為我們提供了線索—— 同樣在清醒與睡眠狀態之間交替的,是機體內的DNA損傷與修復

清醒狀態下,受紫外線照射、神經元活動、輻射、氧化應激等因素的影響,DNA損傷在包括神經元在內的細胞內積累,這其中就包含了DNA雙鏈斷裂。 如果這樣的損傷積累下去,會對機體健康造成嚴重影響,誘發認知衰退、癌症等疾病。

好在,機體內還有DNA修復機制。無論是睡眠還是清醒狀態下,每個細胞內的修復系統都在持續修好斷裂的DNA。但在清醒狀態下,神經元中的DNA損傷依舊持續積累,這會導致損傷積累到危險的水平。這一事實也提醒人們: 起到決定性作用的,或許是睡眠階段的高效修復

為了尋找睡眠與DNA損傷/修復的確切關係,研究團隊利用經典模式動物斑馬魚進行了一系列實驗。為此,他們通過能導致神經元異常興奮的藥劑,使得斑馬魚保持在清醒狀態。隨後,他們檢測了斑馬魚神經元中DNA雙鏈斷裂的情況。

▲清醒與睡眠階段的DNA斷裂與修復示意圖(圖片來源:Dr. David Zada)

實驗結果顯示,清醒時神經元中DNA雙鏈斷裂顯著增多。隨著DNA損傷的積累,個體對於睡眠的需求也在增加。而到了某個時刻,DNA損傷積累達到閾值時,在穩態睡眠壓力的誘導下,斑馬魚就進入睡眠狀態。

在明確了DNA損傷的積累是誘發睡眠的驅動力後,研究者進一步找到了斑馬魚為了減少睡眠壓力與DNA損傷所需的最短睡眠時間: 6個小時 。6個小時的睡眠足夠減輕DNA損傷;而不足6小時時,DNA損傷無法得到修復,這時斑馬魚會在白天繼續睡覺。

那麼,具體又是哪些分子與神經機制參與了這個過程?這項研究隨後進行了深入的探討。

研究人員通過熒游標記了修復蛋白,發現 在睡眠狀態下,Rad52和Ku80這兩種修復蛋白在神經元中積累,幫助機體在無意識間修復損傷

隨後的研究發現,一種名為PARP1的蛋白質在相關神經機制中扮演者關鍵角色。作為DNA損傷修復系統的一部分,PARP1是最早響應的蛋白質之一。它標記了細胞中DNA損傷的位置,並召集所有相關係統來清除損傷。與DNA損傷一樣,PARP1在斷裂位點聚集的情況在清醒時更多見;睡眠時則較為減少。

研究團隊在控制斑馬魚過量表達PARP1時,也促進了與睡眠相關的修復;相反,抑制PARP1則關閉了進行DNA修復的訊號,這時斑馬魚根本沒有意識到自己困了,也不會去睡覺。在隨後的研究中,這支團隊還對小鼠進行了實驗,發現PARP1起到類似的效果。這也進一步證實了在斑馬魚中的發現。

▲睡眠時DNA修復示意圖(圖片來源:參考資料【1】)

這項研究的通訊作者,以色列巴伊蘭大學的Lior Appelbaum教授表示:“PARP1到達特定的閾值時,會驅使個體去睡覺,同時告訴大腦:你需要睡覺了。否則,你會積累過量的DNA損傷。”Appelbaum教授指出,瞭解PARP1如何明確對於睡眠的需求,是研究團隊的下一個目標。

而對於我們來說,保持充足睡眠的又一個重要原因被揭開了。為了你的DNA完整與機體健康,今晚還繼續熬夜嗎?

參考資料:

[1]  David Zada et al., Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Molecular Cell  https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.10.026  (2021).

[2] How do we know we're tired?. Retrieved Nov 18, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/934950

本文來自微信公眾號: 學術經緯(ID:Global_Academia) ,作者:藥明康德內容團隊