2023年生命科學突破獎:我們為什麼需要睡眠?

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2023年生命科學突破獎授予了兩位睡眠科學家:日本筑波大學的柳澤正史(Masashi Yanagisawa,柳沢正史)和美國斯坦福大學的伊曼紐爾·米諾(Emmanuel Mignot),以獎勵他們獨立發現 發作性睡病(narcolepsy)是由缺乏名為食慾素(orexin)的大腦化學物質導致的。 本篇文章則是對柳澤正史所處的筑波大學國際綜合睡眠醫科學研究機構及其研究方向的介紹。

本文來自微信公眾號: 神經現實 (ID:neureality) ,作者:veronique greenwood,翻譯:純牛奶太甜,校對:tangcubibi、EON,編輯:EON,題圖來自:視覺中國

在筑波大學國際綜合睡眠醫科學研究機構外,濃郁的桂花香瀰漫在空氣中,金色的大蜘蛛在灌木叢中織網。兩個頭戴安全帽的男士在大門邊一邊咕噥,一邊將粘合劑粘到石板色牆上。可以看出這棟大樓剛剛竣工,以致於他們還在張貼指示標誌。

研究所成立已有五年時間*,樓還很新,卻吸引了約120名從瑞士到中國的研究者來到這裏,他們的研究涵蓋從肺病學到化學的各個領域。在東京往北約1小時車程的筑波大學,依靠日本政府和其他來源的資助,研究所主任柳澤正史 (Masashi Yanagisawa,柳沢正史) 建立了一個旨在研究睡眠的基本生物機制的實驗室,他的研究與對睡眠問題的成因和療法的主流研究不盡相同。在這裏能看到一間間裝滿閃亮儀器的屋子,熟睡在箱子裏的小鼠和依靠螺旋樓梯連接的通風的工作間。這裏所有的資源都是為了探究生物需要睡眠的原因。

*譯者注:本文發表於2018年1月3日。

當我們問研究者這一問題並認真聽他們的回答時,會發現其中藴含着對研究的敬畏感和挫折感。在某種程度上, 我們將驚訝於睡眠的普遍性: 在生物激烈的生存競爭中,歷經多個世紀的流血、死亡和爭鬥,無數生物都需要睡個漫長的好覺。這似乎對生物之後的鬥爭沒有益處。睡眠這一極具風險的習慣是如此的尋常和持續。這也就意味着不論睡眠時發生了什麼,它必定是當時最為重要的活動。不論睡眠對睡眠者有什麼作用, 它必定是值得睡眠者為此付出死亡風險的, 一次又一次,持續一生。

柳澤正史(Masashi Yanagisawa)

睡眠壓力

睡眠的具體效益依舊成謎,這一未知始終貫穿於許多生物學家的生活。在筑波的一個雨夜,研究所的一隊科學家聚集在居酒屋,僅僅閒聊半小時後,睡眠研究就又成了話題中心。

“即使一個小小的水母在被強迫清醒更多時間後,也需要更多的睡眠。”一位研究員驚歎道 (參考自一篇新論文,在這論文裏,小水母被水流不斷強迫推離它們的位置以保持清醒)

“還有一篇關於鴿子的研究,你讀了這篇文章嗎?”另一位研究員問道。

研究員們一致認為這些談話非常有趣。在桌子上,蔬菜和海鮮天婦羅已經變涼了。相比於睡眠問題,研究員們已經忘了這些菜餚。

尤為特別的是, 睡眠補償現象不僅出現在水母和人類身上,而是整個動物王國。 研究者們試圖藉此探究關於睡眠的更重大的問題。許多研究者認為,探究睡眠成因有助於我們理解睡眠的功能。

生物學家們將睡眠補償現象稱為 “睡眠壓力” :睡得太晚導致睡眠壓力。在晚上的時候感覺昏昏欲睡?當然了,當你清醒了一天,你已經在積累睡眠壓力!但就像“暗物質 (指代那些本質不明的事物) ”,你越花時間思考睡眠壓力,它越像托爾金的謎語遊戲*: 是什麼東西在清醒的時候建立,在睡眠的時候分散? 是計時器嗎?是一個每天積累並需要被沖走的分子嗎?這一鎖在腦室中,等待每晚被擦去的計時器究竟是什麼?

*譯者注:指《霍比特人》中比爾博和咕嚕的猜謎。

睡眠壓力的生物學研究早在一個多世紀以前就已經開始了。在眾多知名的實驗中,一位法國科學家讓一隻狗清醒了超過10天時間。然後,他把從這隻狗的大腦中抽取的液體注射到一隻正常作息的狗的大腦中,原本作息正常的狗很快就入睡了。 這表明在液體中存在着某物質,它在睡眠剝奪情況下積累並使得狗快速入睡。 實驗的目的正是為了該物質,它就像睡眠之神的小幫手和電燈開關上的手指。當然,對這一催眠素 (hypnotoxin,法國研究者對這一物質的稱呼) 的探究將揭示動物睡眠的原因。

尋找睡眠誘導物質

在二十世紀上半葉,一些研究者開始將電極放到人類被試的頭皮上,以期能夠探索睡眠者頭骨內的大腦信息。

憑藉腦電圖,研究者們發現 大腦在睡眠時有清晰的活動路徑,與我們所想的平穩狀態截然不同。 當我們閉上眼睛加深呼吸,腦電圖顯示腦波從清醒狀態的緊張激烈轉變為睡眠早期狀態的長又緩慢。大約35~40分鐘以後,新陳代謝變緩,呼吸也更加緩慢,睡眠者就很難被叫醒了。

過了一段時間後,大腦似乎翻轉了開關,腦電波又變得短而急促。這一狀態被稱為快速眼動相 (以下簡稱REM) ,REM是夢發生的階段 (對REM的一個早期研究發現,觀察嬰兒眼瞼下的眼動狀況能夠預測他何時醒來) 。人們會不斷重複上述的睡眠循環,直到在某一段REM後醒來。此時,他們滿腦子都是有翅膀的魚和不記得曲調的歌聲。

睡眠壓力會改變這些腦波。被試被剝奪的睡眠時間越長,其REM前的慢波將更大。在那些被剝奪了睡眠並戴上電極的生物中 (包括鳥、海豹、貓、倉鼠和海豚) ,也普遍出現了這種現象。

如果你需要更多的證據來證明睡眠 (具有特異的多階段結構且會用荒謬事物填充你的大腦) 並不是一種消極的保存能量的狀態,那麼可以借鑑下金倉鼠們。科學家們發現, 它們多次從冬眠中醒來進行真正的睡眠。

無論它們從睡眠中具體獲得了什麼,這些收穫都是無法從冬眠中獲得的。儘管 (在冬眠中) 它們儘可能減緩了身體的各項活動,睡眠壓力依舊積攢起來。“我想知道的是,為什麼這一腦活動是如此的重要?” 筑波大學新研究所的研究員之一卡斯珀·沃格特 (Kasper Vogt) 説道,“是什麼如此重要以至於你冒着被吃掉的風險,並且放棄了進食和繁殖進行睡眠?”

對催眠素的尋找不能説是不成功的。研究發現了幾個導致睡眠的物質,包括一種叫做腺苷 (adenosine) 的分子。當大鼠醒着的時候,這一分子似乎會在大腦的某些區域出現,然後在大鼠睡着的時候消失。腺苷是極其有趣的,因為腺苷受體似乎是咖啡因起作用的地方。 當咖啡因同腺苷受體結合時,腺苷就不能與腺苷受體結合。這就是咖啡因能夠防止你昏昏欲睡的原因。 但是對催眠素的研究並不能完全解釋身體是如何記錄睡眠壓力的。

舉個例子來説,如果是腺苷使我們從清醒到入睡, 那麼腺苷是從哪裏來的呢? 有人説腺苷來自於神經,有人説它是另一種腦細胞。但並沒有一致的結果。無論如何,“這根本與存儲信息無關。”柳澤正史説道。也就是説, 這些物質本身並不存儲睡眠壓力相關的信息。它們只是對睡眠壓力的一種反應。

睡眠誘導物質可能來自於建立神經元之間新聯繫的過程之中。齊亞拉·西雷爾 (Chiara Cirel) 和朱利奧·託諾尼 (Giulio Tononi) 是威斯康星大學的睡眠研究員,他們認為既然我們的大腦在清醒時建立神經聯繫,或者説突觸間的聯繫,那麼有可能在睡眠時大腦在削減那些不重要的聯繫,如一些與其他聯繫不符合或不能幫助理解世界的記憶或形象。託諾尼推測,“ 睡眠是一種擺脱無用記憶的方式, 這一方式對大腦是有益的。”

另一個研究團隊發現,有一種蛋白質進入到幾乎不用的突觸間來破壞它們,而這種行為發生的時間正是高腺苷水平的時候。也許睡眠時間就是這一清理過程發生的時候。

睡眠的機制

對睡眠如何工作的研究依舊有許多謎團,研究者們正努力從其他角度探尋睡眠壓力和睡眠的底層機制。

筑波大學的一個研究團隊在林勇 (Yu Hayashi) 的帶領下,摧毀了一組小鼠的腦細胞。這一過程帶來了令人驚喜的成果。通過剝奪小鼠的睡眠,尤其是快速眼動睡眠,即不斷在小鼠快睡着的時候把小鼠搖醒 (就像被嬰兒哭鬧聲吵醒的父母們) ,積累大量快速眼動睡眠壓力。這就意味着小鼠必須在下一輪睡眠時補償這些被剝奪的睡眠。但是, 沒有了這些被摧毀的腦細胞,小鼠可以跳過快速眼動睡眠,即不必延長睡眠時間。

這些小鼠是否完全無損地脱離了睡眠補償仍然未能定論,研究團隊測試的是快速眼動睡眠是如何影響小鼠在認知測驗上的表現的。但是,這一研究發現了快速眼動睡眠相關的區域,這些細胞或這些細胞所屬的神經迴路可能記錄了睡眠壓力。

筑波大學國際綜合睡眠醫科學研究機構

柳澤正史總是偏好大項目,如掃描成千上萬的蛋白質和細胞受體來觀察它們做了什麼。事實上,20年前的一個項目將他帶入了睡眠科學研究。他和他的合作者們,在發現了一種被他們命名為 阿立新 (orexin) 的神經遞質後,認識到小鼠在失去這一遞質後持續崩潰的原因在於它們睡着了。

這種神經遞質在患有嗜睡症的人身上被證明是不存在的,他們不能生成這一神經遞質。這一發現有助於激發對這一狀況的基礎研究。事實上,筑波大學的一隊化學家們正與藥物公司合作探究阿立新類似物的治療潛能。

最近,柳澤正史和他的合作者們正在進行一個規模龐大的掃描項目, 期望能鑑別出睡眠相關的基因。 項目裏的每一隻小鼠都暴露在一種能引起變異的物質中,並配有專屬的腦電圖傳感器。它們蜷縮在木屑堆裏積累睡眠壓力,並由機器記錄其腦電波。至今為止,已經觀察了8000多隻小鼠的睡眠情況。

當小鼠的睡眠狀況異常時,即小鼠經常醒來或睡太久時,研究者們將深入研究其基因組。如果有任何一處變異可能是它的成因,研究者將改變小鼠的這一基因結構來研究為什麼這一變異影響了睡眠。許多卓有成就的研究者們用同樣的方法研究果蠅等生物,並取得了巨大進步。比較而言,儘管對小鼠的研究花費巨大,但其益處在於可以像人類被試一樣進行腦電圖的研究。

幾年以前,柳澤正史的研究團隊發現,一隻小鼠似乎無法擺脱它的睡眠壓力。它的腦電圖顯示它的一生都處於昏昏欲睡的疲憊狀態,即使改變了變異基因也沒有緩解這一症狀。 “這一變異體相較正常小鼠具有更高振幅的睡眠波。它一直處於睡眠剝奪的狀態。” 柳澤正史説道。這一變異發生在SIK3基因上。變異體醒的時間越長,SIK3蛋白質就積累更多的化學標籤。在2016年,研究者們將SIK3的發現與另一睡眠變異一同發表到《自然》雜誌上。

儘管SIK3與睡眠的具體聯繫依舊不明晰,但酶上積累的標籤 (如同沙漏裏的沙一點點流向底部) 就已經讓研究者們興奮了。

當研究者們更深入睡眠這一謎題時,這些發現照亮了前路。它們是如何聯繫的?它們是如何合作以起到更大作用的?這些問題依舊沒有答案。研究者們希望謎底能在兩年內解開。在上述故事裏,在國際綜合睡眠醫科學研究機構,小鼠們在一排排塑料箱裏進行着它們的工作——醒來又睡去。在它們的大腦裏,也在我們的大腦裏,鎖着一個祕密。

原文:https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/the-mystery-of-sleep-pressure/549473/

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