Drug X跨越鴻溝:一個生物科學家的新葯研發跋涉記

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本文來自微信公眾號:腦極體(ID:unity007),作者:風辭遠,頭圖:Pixabay。

1928 年,英國細菌學家弗萊明發現一種新黴菌,具有極強的殺菌作用,因為是青黴分泌的,被命名為青黴素,這一藥物被丘吉爾稱為 “二戰時最偉大的發明”,將人類平均壽命延長了20多年。

今天有科學家認為,如果有新的有效的抗菌藥來應對細菌對免疫系統的攻擊,那麼一些常見疾病,甚至腫瘤都有控制和治癒的希望,人類壽命有望延長,理論上能達到120歲。

遺憾的是,新葯研發投入大、週期長、失敗率高,青黴素已經出現了近百年,而抗菌藥研發的速度遠遠跟不上細菌進化/耐藥的速度,微生物領域已經有近四十年沒有出現新葯。 2008年《自然》雜誌發表的《穿越“死亡之谷”》一文中曾提到,人們希望製藥行業跨越從實驗室到患者的鴻溝,然而無論是基礎研究人員還是醫生,都不願意去那裡冒險。

幸運的是,總有一些科學家敢於向未知發起挑戰,為人們帶來新葯的曙光。最近西安交通大學第一附屬醫院(以下簡稱"西安交大一附院")劉冰教授,就突破性地研發出一款超級抗菌藥Drug X,有望成為全球近40年來首個新靶點、新類別的抗生素。

作為一款創新葯,Drug X代表著一種新葯研發的全新可能。

首先,創新性。 Drug X是一個全新類別、全新靶點的抗生素,是具有極高創新性的“超級抗生素”,其靶點特質決定了細菌將難以對Drug X產生耐藥性,代表了中國原創性藥物的一次突破。實驗資料表明,只需常用抗菌藥10%的濃度,該超級抗生素就能達到10倍的治癒效果,並且對抗瘧(即瘧原蟲)藥物研發等多個領域帶來重要影響。

其次,低成本。 基於華為雲盤古藥物分子大模型打造的華為雲AI輔助藥物設計服務,Drug X的先導化合物研發週期從數年縮短至一個月,研發成本降低70%,打破了醫藥界“雙十定律”,即一款創新葯從研發到上市,平均成本超過10億美元、研發週期大於10年,新葯研發的瓶頸有望打破。

另外,轉化率。 藥物研發是一個系統工程,做出化合物只是第一步,後續大量的資金投入和風險都存在於臨床等成果轉化階段,此前中國新葯的臨床應用轉化率不到8%,Drug X的進展顯然是比較順利的,已進行動物實驗驗證,目前已推進到支援IND(新葯臨床研究審批)申報的臨床前研究階段,並在國際範圍申請專利。其中,科研機構、醫藥產業鏈、華為雲等產學研用緊密結合的模式是值得關注的。

Drug X的出現,似乎給中國原創性新葯從研發到應用帶來了更多可能性。 我們就從這款代表了無限X的新葯出發,聊聊科學家如何跨越新葯研發的天塹。

AI這張藥方,需要一味“藥引”

毋庸置疑, AI已經成為新葯研發打破“雙十定律”的一張公認有效的藥方。 全球44家頂尖藥企聯合釋出的《AI輔助藥物研發行動白皮書》顯示,2015年以後,藥企使用AI技術服務行動次數顯著增長。目前,AI已經在臨床發現線索、靶標發現、確定候選藥物、臨床前實驗(實驗室和動物測試)、臨床研究(人體測試)、生產工藝等各個環節進行賦能。

AI這張藥方雖然被業界認可了,但新葯研發難的頑疾,並沒有那麼容易根治。 就拿Drug X所屬的抗菌藥來說,研發過程中就遭遇了不少難題。

第一,計算量大。 目前已知的抗生素有四種不同的殺菌機制。如果細菌對其中一種機制獲得耐藥性,則同機制的其他藥物對該細菌均不再起效用,因此需要全新靶點、全新類別的抗生素。但在化學空間裡,人類可發現的藥物分子個數多達10的60次方個,如何在海量的化學分子中快速地尋找到適合成藥的分子結構,並用AI進行成藥預測、藥理毒理預測等演算法模擬?這一工作會直接影響到臨床成功率。劉冰教授團隊想用藥物來模擬噬菌體的活動,沒有先例可以參考,只能大量嘗試,劉冰教授形容其為“題海戰術”,這就需要帶來了較高的計算資源需求和成本。

第二,週期較長。 AI參與新葯研發是資料驅動的,從超大規模化合物庫中進行計算,是一個窮舉式深度搜索,這個過程十分考驗演算法的有效性、魯棒性、準確率等,演算法能力直接影響到研發效率和週期。生物和AI的學科研究體系各不相同,用好AI這個工具,對生物科學家有比較大的學習門檻和挑戰。劉冰教授坦言,自己對AI有一定了解,但作為生物學領域的專家,面對演算法軟體等跨學科知識時難免捉襟見肘。

第三,資料壁壘。 資料在醫藥行業是高壁壘、高成本、高機密的,很難共享,比如抗菌藥研發要用到的小分子資料庫等,是阿斯利康、GSK這樣的傳統藥企在長期經營中積累起來的,以前中國科學家想要用這些資料做實驗是比較難的。而缺少資料,意味著前期藥物分子篩選環節就存在了大量的不確定性和盲區,如果找不到足夠多有潛力的小分子,後續實驗驗證、臨床等投入都可能打水漂。

因此,在劉冰教授看來,科研的整個過程中,失敗遠多過成功,可能1萬次失敗裡才有1個成功。不解決上述問題,AI輔助新葯研發的價值也很難兌現。不過,在劉冰教授團隊的研發遇到一些瓶頸之後,華為雲帶著盤古大模型來了。

跨越鴻溝,雲梯的三個臺階

免疫學家麥達瓦爾曾說過:凡不虛偽的科學家都會承認運氣在科學發現中所起的作用。面對新葯研發從實驗室到患者應用的這道鴻溝,劉冰教授團隊與華為雲合作, 通過華為雲在醫療領域的三個“臺階”,架起了一座雲梯,讓新葯研發的每一步不再全憑運氣,更穩地跨越鴻溝。

以Drug X的研發為例,2020年,劉冰教授在一些細菌的抑菌機制有了新的發現,但當時實驗室建設啟動不久,缺算力、缺演算法、缺資料、缺產業支援,正在困難時期,華為雲的三個“臺階”架起了一座雲梯。

第一個臺階:盤古大模型。

2 021年4月,華為雲釋出了盤古系列超大預訓練模型,旨在建立一套通用、易用的人工智慧開發工作流,實現人工智慧工業化開發,後來又進一步場景化細分,推出了盤古藥物分子大模型,劉冰教授在新葯研發的工作中正是採用了盤古藥物分子大模型打造的AI輔助藥物設計服務,解決了三個關鍵難題。

一是篩選難題。 前面提到,藥物篩選要從上億個小分子中找到具有潛力、排名靠前的種子選手,而中國科研團隊不像海外傳統藥企那樣有多年重金積累的實體小分子庫、資料庫,對劉冰教授來說,自己建立一個小分子庫需要不可想象的資金,而盤古大模型就提供了一個用AI尋找潛力小分子的“捷徑”,AI能夠分析推薦排名較高、潛力較大的分子,減少前期嘗試成本。華為雲盤古藥物分子大模型預先學習了17億個藥物分子的化學結構,生成了包含超過1億種可用於虛擬篩選的新分子結構的藥物資料庫DrugSpaceX,為開展虛擬篩選和藥物分子設計提供了高質量的資源。在這個全新的億級小分子庫中,華為雲通過AI對藥物分子的80多種理化性質(包括水溶性、代謝活性、排洩速率、毒性等)進行屬性預測和打分,篩選出成藥性好,且結構新穎性為100%的藥物分子。在AI優先推薦的藥物分子基礎上,研究團隊再進一步進行人工實驗驗證。AI技術為研究人員節省了大量時間和資金。

二是藥效預測難題。 生物計算的難點在於,每個小分子背後都有隱藏的生物學意義,比如有效性、毒性、成藥性等等,有時候AI演算法基於資料驅動設計出的化合物可能並不符合藥代動力學的要求,無疑又會增加科研的失敗率和成本。這一點上,華為雲盤古藥物分子大模型做到了比較好的水平,通過盤古藥物分子大模型的分子屬性預測器,劉冰教授團隊對生成的化合物實時評估成藥性指標,進一步優化和迭代先導小分子化合物,大大加速了新葯研發的進度,實驗結果表明,盤古藥物分子大模型的成藥性預測準確率比傳統方式高20%,經過毒性、藥代動力學驗證的藥物已經進入到支援IND(新葯臨床研究審批)申報的臨床前研究階段了。

三是跨學科難題。 說了這麼多,你可能會覺得劉冰教授團隊用AI驅動新葯研發進度飛速,一定有什麼演算法科學家或者高階工程師吧,還真不是。劉冰教授坦言,自己就幾個人的團隊能夠在AIDD(AI驅動新葯研發)邁出關鍵一步,在正常的科研領域裡面幾乎是“天方夜譚”,其中離不開盤古大模型的一系列配套AI工具鏈,UI做得非常人性化,任何一個從業人員不需要計算機基礎都可以使用,團隊在使用上沒有遇到什麼障礙,也大大加速了先導化合物的研發週期,從數年縮短至一個月。

第二個臺階:華為雲算力。

生物計算需要的算力資源極其龐大,此前DeepMind曾披露過,即便使用128個TPU去訓練AlphaFold,也需要11天以上才能完成,無論硬體成本還是時間成本,都是生物科研團隊的“不可承受之重”。要充分發揮盤古生物醫藥大模型的作用,離不開華為雲端的強大算力支援。作為盤古大模型的算力基座,華為雲擁有萬核超大算力,可幫助大幅提升藥物篩選效率,將劉冰教授團隊的研發成本降低70%。

第三個臺階:EIHealth智慧體。

新葯研發是科學家的工作,臨床驗證、上市審批、生產製造到成功問世卻需要整個產業鏈的參與聯動,加速新葯成果轉化,華為雲醫療智慧體EIHealth 的AI藥物研發合作專案起到了非常重要的幫助。一方面,EIHealth形成了一個產學研用的合作平臺,為科研人員、高校、企業從業者提供了很多渠道、資源上的交流機會,分享成功經驗,加速AI製藥的研發、轉化和應用。另一方面,EIHealth實現了平臺化整合,提供大量相關AI模型演算法與資源。比如基因組引擎、藥物研發引擎、臨床研究引擎等,幫助科研團隊在探索相關領域時避免重複建設,降低綜合成本與失敗率。正如劉冰教授所說,當我們在科學上有突破的時候,使用一個技術快速將它轉化,這才是我覺得能夠促進社會發展的良性流程。在與華為雲EIHealth醫療智慧體負責人喬楠博士的交流中,劉冰教授聽說印度尼西亞急需能夠替代奎寧的藥物來解決瘧疾,這讓他看到了新型超級抗菌藥在現實中能夠解決的重要問題。

從這個角度來說,華為雲的三個臺階,可以被看作是新葯研發跨越鴻溝的一道捷徑。 百年前,青黴素的發現來自一次偶然,而今天,在深淵跋涉的科學家們,有了雲的幫助,得以更快地跨越未知。

其中,無論是盤古大模型、雲端算力還是產業化加速,華為雲所提供的價值是很少有其他廠商可以提供的。這也是我們開始好奇, 隨著盤古藥物分子大模型為更多生物科學家所用,AI是否能真的變成“藥神”呢?

從Drug X到無限可能:盤古的下一站

嚴謹地說,今天盤古藥物分子大模型助力新葯研發,還處於起步階段,就像劉冰教授所說:Drug X的出現是AIDD的一次很好的驗證。但可以肯定的是,驗證成功之後的AIDD將進入指數級的高速發展期。

世界和人類已經渴盼新葯太久了,隨著現代生物學技術的發展、人類基因組計劃的完成,我們已經發現了大量可供治療干預的新型靶點,而成藥的只是其中的冰山一角。正如Drug X的研發程序一樣, AI在篩選潛在靶點、加速篩選和優化驗證效率等環節的重要價值,必將在未來進一步釋放,或許很快我們就能看到更多全新靶點、更有效的大小分子藥物跨越鴻溝,為更多患者帶來希望。

在這個過程中,華為雲的盤古藥物分子大模型,無疑需要發揮好以下作用:

1.技術支點。 目前,華為雲盤古藥物分子大模型已經在分子庫、超大規模化合物表徵模型訓練、預測準確度等方面取得了領先優勢,不過,華為雲人工智慧領域首席科學家田奇博士也曾公開表示過,未來還要進一步練好大模型,在根技術、架構優化、學習訓練、回撥部署等方面繼續發力,進一步釋放AI在各個產業中的潛力。

2.場景貫穿。 大模型的本質是經世致用,要用好大模型,首先要找到哪些場景適合使用大模型,華為雲盤古藥物分子大模型已經完成了這一步,Drug X的出現證明了AI在“藥物分子篩選”和“藥物分子優化”兩大關鍵環節的意義,盤古大模型也已經開始支撐多家藥企和科研院商業服務或藥物管線開發合作,合力推測,未來AI將在整個新葯研發場景上全面貫穿,真正實現從研到用的全流程融合。

3.產業樞紐。 找到了可用、好用的應用場景,接下來就需要推動大模型在生物製藥領域的規模化複製,進入工業化AIDD的加速階段。無論是盤古大模型的工程化能力、配套工具鏈,還是EIHealth的生態化合作賦能,加速協同創新,整體推動AIDD來到產業化規模的新階段。

技術化、應用化、產業化,從中可以窺見華為雲盤古大模型在產業智慧化上的不同思考:始終將落地行業創造更大價值作為新技術的基礎。有了這一初衷,才有了大模型助力Drug X的快速誕生;有了Drug X超級抗菌藥的出現,AI驅動新葯研發就得到了一次清晰可行的驗證;有了這一成功,會有更多X可能性藥物從AIDD中噴湧而出。從這個角度看,在AI逐漸普及進入各行各業的今天,華為雲盤古大模型是產業智慧化“多米諾骨牌”的起點,也是代表著無限可能的X。

法國哲學家布萊茲·帕斯卡說過:“人只不過是一根葦草,是自然界最脆弱的東西;但他是一根能思想的葦草。用不著整個宇宙都拿起武器來才能毀滅;一口氣、一滴水就足以致他死命了。”當科學家們——這個人類中最具智慧和勇氣的群體—— 在AI+雲時代中奮力前行,我們可以共同期待那一天,人類可以在面對疾病時,不再如此脆弱。

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