智氪 | 新冠藥物的終點是什麼?

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文 | 黃繹達

編輯 | 鄭懷舟

小分子抗新冠病毒藥市場預期極高

近兩年來,疫情是驅動醫藥板塊行情走勢的核心因素之一,疫情相關的投資主題基本都是熱點中的熱點,因此也湧現了不少因抗疫而短期暴漲的大牛股,典型如英科醫療、 九安醫療以嶺藥業 等。

在疫情相關的眾多投資主題中,小分子抗新冠病毒藥物(以下簡稱:小分子藥)一直是市場關注的熱點,無論是研發還是生產,亦或是監管,一有利多訊息釋放,市場幾乎每次都會給出正向反饋。

比如,凱萊英在2021年11月接連公告披露了兩筆鉅額訂單,市場普遍猜測這兩筆訂單正是生產輝瑞的小分子藥Paxlovid。受該訊息刺激,之前還在高位調整的凱萊英股價,短時間內直接站上了歷史高位532.49元/股,類似的例子還有不少。

圖1:凱萊英(002821.SZ)股價走勢    資料來源:wind,36氪

市場之所以會給小分子藥這麼高的預期,主要在於抗疫需求巨大,尤其是海外,這就使得小分子藥的業績確定性極高。而關於小分子藥本身,具有運輸儲存限制少,同時大多給藥方便等特點,目前已知的品種多數是口服,更關鍵的則是適應症通常針對新冠肺炎輕症。

目前,流行的毒株以omicron為主,其嚴重性與進展速度均較最初的野生株有明顯下降,故而對確診病患的治療主要集中在輕症階段,而且疫情仍舊在全球範圍傳播,由此催生了對小分子藥的巨量需求,相關企業的短期業績得以保障。

上升到巨集觀層面,疫情這兩年來極大的傷害了全球經濟的執行,越早終結疫情,就越有利於經濟復甦,而小分子藥在終結疫情的過程中將起到關鍵作用。那麼,小分子藥的研發/商業化進展,將在一定程度上影響經濟修復的預期與節奏。

因此,小分子藥於企業是短中期業績動能,而終結疫情、經濟復甦將大幅改善市場對權益資產的預期,地位如斯市場自然給出了高溢價。

RdRp和3CL是小分子抗病毒藥的主流靶點

藥企/科研機構對小分子藥的研發,並非因為疫情的突然爆發而臨時上馬、從無到有,老藥新用的開發策略反而是主流。

這主要得益於當代製藥行業武備充足,在長期的技術積澱下,藥企/科研機構擁有數量龐大的化合物庫。針對SARS、MERS等冠狀病毒的長期研究,也為小分子藥的研發與篩選提供了經驗。

因此,即便在不合成新化合物的情況下,庫中就已經存在大量的化合物可做為抗新冠藥物的潛在候選者,典型如吉利德科學的瑞德西韋、默沙東的莫納匹拉韋(M藥)等。藥效可由藥理與臨床資料來佐證,而大致瞭解新冠病毒的結構,則可以更好的理解藥效上的差異。

新冠病毒是目前已知最大的RNA病毒之一,病毒顆粒的結構包含了基因組(RNA鏈條)與四種主要的結構蛋白,即刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)和核衣殼蛋白(N)。這裡面,與感染相關的S蛋白是RNA、DNA等基因工程路徑新冠疫苗的最主要靶點。

新冠病毒顆粒結構    資料來源:CAS

其實,在新冠病毒基因組中,不僅包含了編碼上述結構蛋白的遺傳資訊,也包含了編碼十幾種非結構蛋白的遺傳資訊,這些非結構性蛋白在病毒的成熟、增值等過程中起到關鍵作用。

其中,與病毒增值相關的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)和3CL蛋白酶(3CL)是目前小分子抗病毒藥的主流靶點。

聰明的“騙子”:RdRp抑制劑

說到RdRp,這是RNA病毒上都存在一類蛋白,是病毒基因組複製、轉錄的關鍵, 而針對RdRp的抗病毒藥物 - RdRp抑制劑在藥理上並非如其名能夠抑制該蛋白的活性,而是通過“欺騙”它來終止病毒基因組的複製。

關於RNA的結構,基本構成單位是核苷酸,簡單地說RNA是由眾多核苷酸按前後次序連線成的一條單鏈,RdRp的功能正是將一個一個的核苷酸按遺傳資訊的次序“穿”成了鏈。 再看RdRp抑制劑,這是一類核苷類似物 ,即在結構上高度近似核苷酸。

所以,RdRp抑制劑的作用機制,是在RdRp催化病毒RNA複製的時候,RdRp抑制劑“裝作”核苷酸“騙過”RdRp被“穿”到正在複製的RNA鏈條上, 但由於結構上設計的特殊修飾,使得後面的核苷酸無法再與之成鏈,這時候的RdRp的抑制劑就像楔子一樣卡在正在延長的核酸鏈條上,由此終止了這次病毒RNA的複製。

由於RdRp抑制劑直接針對RNA聚合酶,這類酶是RNA病毒的增殖的必要條件,所以出自核苷類似物設計思路的藥品具有一定廣譜抗病毒性。因此,在2020年疫情爆發的初期,不少同類型抗病毒藥被拿來做小分子藥的候選者,其中還包括不少抗艾藥。

經歷了大浪淘沙,不少候選者已被臨床證明效果不明顯或者無效。 最終,RdRp抑制劑留下的幾個典型代表有:吉利德科學的瑞德西韋、默沙東的M藥、君實生物的VV-116等 。提到的這三個品種,目前已在中國以外的部分地區獲批上市。

能限制“魔術剪刀”的3CL抑制劑

3CL蛋白酶的功能不似RdRp那般直接、好理解,在功能上可以將其看做一把“剪刀”,至於要裁剪什麼,又要回到新冠病毒的基因組遺傳資訊構成上。

新冠病毒的基因組包含編碼結構蛋白和功能蛋白的遺傳資訊,其中一部分功能蛋白,比如與病毒增殖相關的RdRp、解旋酶等,並非由病毒基因組直接編碼。

這部分功能蛋白產生的過程,是先翻譯出由病毒直接編碼的前體蛋白(多聚蛋白),然後翻譯得到的前體蛋白作為底物,再由3CL蛋白酶剪裁出病毒複製所需要的一部分功能蛋白。

因此,以3CL為靶點的藥物可以抑制3CL蛋白酶的活性,讓這把“魔術剪刀”失去功能,病毒也就得不到複製所需的功能蛋白,從而起到了阻止病毒複製的作用。

眾所周知,病毒基因組突變的概率較高,會直接影響到成藥的效果。比如,與感染相關的S蛋白的突變,導致了疫苗保護率的下降,而S蛋白的幾次重大突變形成的Delta、Omicron等毒株,是近2年中疫情在全球範圍內反覆的生物學基礎。

根據目前的研究成果可知,新冠病毒3CL蛋白酶突變概率相比S蛋白要低的多,靶點蛋白結構的相對穩定保障了藥物功能的持續穩定。由於3CL蛋白酶催化產生病毒功能蛋白的機制在SARS、MERS等冠狀病毒中普遍存在,對冠狀病毒的長期研究也證實了上述觀點。

安全性方面,新冠病毒3CL蛋白酶與人類類似功能蛋白酶的同源性較低,所以當藥物進入人體後,大概率不會干擾人體自身蛋白酶的功能,3CL抑制劑因此相對安全。

目前,最重磅的3CL抑制劑莫過於輝瑞Paxlovid(P藥),而P藥卻是複方製劑,不僅包含了3CL抑制劑奈瑪特韋,還包含抗逆轉錄病毒藥物利托那韋。

在該方案中,利托那韋的核心功能不是抗病毒,主要是抑制人體一些能夠分解奈瑪特韋的蛋白酶活性,減慢其代謝速度,從而可以維持單位時間內奈瑪特韋在血液中的濃度,延長單位劑量發揮抗病毒效果的時間。

除P藥外,目前進展比較快的3CL抑制劑有鹽野義的S-217622,在日本針對輕症的臨床實驗已經推進到3期;前沿生物的FB2001,已獲批了2/3期臨床,是國內進展最快的品種;先聲藥業與上海藥物所合作研發的SIM0417正在臨床1期。其他,如君實生物、歌禮制藥、眾生藥業等的3CL抑制劑,還都處於臨床前階段。

投資策略

無論是RdRp抑制劑還是3CL抑制劑,小分子藥到目前還尚未出現制霸全球的品種,格局上依然是百花齊放,核心原因還是在於研究進展,大部分的藥品還沒有廣泛的獲批上市。至於未來誰會勝出,藥效通常是第一考量。

目前的針對小分子藥的臨床大都是非頭對頭實驗,且在臨床實驗條件不同的情況下,橫向對比臨床資料後的結果可能相對有失公允。 但根據已有資料,3CL抑制劑的臨床資料略好於RdRp抑制劑,市場因此也對3CL抑制劑抱有較高的預期。

從藥理來看,3CL抑制劑的生化反應特異性可能高於RdRp抑制劑,所以在失去了廣譜抗病毒性的同時,換來了更高的反應效率,尤其是複方製劑的P藥中利用利托那韋來延長藥效,由此做出了更漂亮的臨床資料。

即便如此,目前也還沒有出現在臨床資料上具有壓倒性優勢的品種,尤其是當下的流行株已不是最初令人膽寒的野生株,而是嚴重性與進展速度均大幅下降的Omicron,在藥效無法拉開明顯差距的情況下,先發優勢與商業化推進就成為了核心看點。

先發優勢主要看臨床進展,在疫情尚未終結時,需求始終強勁,所以在全球多地越早獲批上市就能佔據越多的市場份額。所以,臨床進展最快的那幾家藥企,在資本市場上獲得了更高的溢價。

而後來者也並非沒有機會,定價策略是爭取市場的關鍵。輝瑞的P藥已在國內獲批上市,一個療程的定價為2300元,價格著實不低。當後來者獲批上市,屆時採用低價策略,不失為奪回市場的一個有效手段。

在商業化推進中,當需求保持強勁,合規產能的關鍵程度甚至領先於先發優勢。從目前已掌握的資訊來看,幾大國際龍頭的產能遠不足以滿足現在的需求,所以它們選擇藉助CDMO來放大生產。

因此,這對介入小分子藥生產的CDMO企業是確定性極高的短期機會。通常以CDMO的收費模式,會按一次性訂單來承接一定量相關生產,由此保障了短期業績。

對於這類企業的投資,除了財報披露的業績階段性確認外,公告小分子藥相關的大訂單後,市場通常會迅速price in這些訂單貢獻的業績,從而影響投資節奏。

對於小分子藥在研企業的投資,賭臨床的風險相對較高,中期資料的披露也會擾動投資節奏。典型如開拓藥業,去年年末由其研發的小分子藥普克魯胺臨床資料不及預期,12月28日股價單日暴跌超過80%;今年4月6日在公佈了普克魯胺積極的臨床資料後,盤中一度暴漲超過200%。

開拓藥業(9939.HK)股價走勢    資料來源:wind,36氪

不談臨床資料本身,市場的迷惑行為亦說明不少投資者對藥品研發的高風險性認識不夠,而不理智的結果則更多是出於投機。臨床3期的結果無法預知,藥品銷售也有一定的週期,所以從價值角度出發,當重磅品種確認3期資料達到終點後再入場,通常並不晚。

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