終止臨床，饒毅炮轟，綠谷971再陷旋渦

圖片來源@視覺中國

文|財健道，作者｜楊燕，編輯|楊中旭

提前終止甘露特鈉（GV-971）國際多中心Ⅲ期臨床研究後，綠谷製藥收到了饒毅教授直擊靈魂的“四連”發問。

5月16日至5月19日，首都醫科大學校長饒毅在自己的個人公眾號“饒毅科學”上連續四天發文，對971背後的研發機制、資料真實性、試驗方案等多個方面進行質疑。

這不是饒毅和這款用於治療阿爾茨海默病的“神藥”第一次交鋒。

早在2019年，971獲批上市時，饒毅就曾站出來質疑其研發團隊帶頭人耿美玉“相關署名論文涉嫌造假”，隨後被耿美玉告上法庭。2021年12月14日，上海市浦東新區人民法院作出一審判決，駁回中國科學院上海藥物研究所學術所長耿美玉的名譽道歉訴訟請求， 認為正當的學術爭議和批評應當允許。

面世以來，圍繞著971對於阿爾茨海默症作用靶點，研究成果等各種討論就絡繹不絕。無論是關於這款藥撲朔迷離的有效性，還是其背後藥廠老闆呂松濤“豐富”的經商“黑歷史”，似乎都沒能阻礙它一路獲批上市，投產銷售，乃至納入醫保的步伐。

不過，971在國外的進度條似乎並沒有那麼順利。

就在一年前，綠谷製藥對這件事的規劃還是“ 擬投入30億美元，預計2024年完成 ”，言猶在耳，5月13日，綠谷製藥在其官網發出公告，稱因疫情影響以及資金壓力，提前終止971國際多中心Ⅲ期臨床研究。

面對饒毅的連環發問，綠谷製藥官方渠道目前尚無對外公開回應。財健道聯絡了綠谷製藥相關負責人，對方表示，饒毅文章中提到的多個問題，此前藥品上市時已經有過迴應。

爭議尚沒有定論，只不過，沒有國際臨床研究資料背書，這家一直以來備受爭議的藥企該如何為自己正名？

01、971請回答：提前終止國際臨床試驗意味著什麼？

近日關於綠谷製藥的第一篇文章中，饒毅提到，“到國際做臨床試驗，真藥當然願意。但也是一些中國的假藥做假動作，用於矇騙國內群眾的方法。”

假動作是什麼？

“典型的做法是去國際做臨床，但永遠不揭盲，不公佈結果。 他們去國際做臨床是用於對國內人民做廣告的一種方法：都敢在國外做臨床，就不是假藥吧。 但不揭盲，不完成，其實就是假藥去國外做臨床的手法。”

971最初獲批之際，外界關於這款藥的爭議很多，但大部分集中在兩點，一是其臨床研究方案時間過短，無法評估阿爾茨海默症的中長期療效，此前禮來關於阿爾茨海默症的一款藥就曾因此折戩。

971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者肖世富教授曾對此迴應稱：971在Ⅲ期臨床試驗期間，已經證明了藥物的有效性，達到了2.54分。“假設我們在9個月的時候也沒看到效果，可能我們的臨床也會延續到一年、兩年，甚至更長。”

其次，在臨床試驗中，971治療組在第四周就出現了改善現象，與之對比的是，安慰劑組情況突然出現了惡化，這也被很多人拿來質疑資料的準確性。

對此，971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、北京協和醫院神經科專家張振馨表示，公佈的資料是根據輕度、中度、中度偏重患者三種患者的平均值統計的，而輕度患者在臨床試驗中的比例佔到了50%以上，所以影響了最終的資料結果。

有行業人士對這一回復表示不解：“張醫生意思是因為輕度患者佔比大，所以安慰劑組病情發生了變化嗎？但是阿爾茲海默症從輕度到中度是個非常緩慢的過程，沒有任何誘因的前提下，不會有特別明顯的改變”。

2019年11月29日，一封疑似饒毅發給國家自然科學基金委李靜海的信件在網上迅速流傳，信中提到了三位學者存在學術造假問題，其中一位就是耿美玉。

雙方由此展開一系列論戰，2021年1月21日，科技部公佈了《有關論文涉嫌造假調查處理情況的通報》。其中提及耿美玉的5篇論文存在不同程度的“圖片誤用”，未發現有造假。

科技部通報結果公佈不到10天的時間裡，綠谷製藥同樣釋出了一封嚴正宣告，其中提到， 基於對中國Ⅲ期註冊臨床研究結果和研究質量的認可，GV-971已獲得美國FDA和歐洲EMA臨床研究許可，進入國際多中心Ⅲ期臨床試驗。

971國際多中心Ⅲ期臨床試驗中國國家協調研究者、上海市精神衛生中心肖世富教授在公開場合同樣表示，“在吸取國內Ⅲ期經驗的基礎上， 本次全球多中心試驗設計為52周純安慰劑對照、隨機、雙盲研究，另外再加26周的擴充套件期。 這次試驗還將明顯提高中度偏重AD患者的比例，在觀察指標上增加了血液中免疫、代謝及神經損傷等與病程相關的生物標誌物及菌群檢測，以進一步在國際臨床中明確該藥物改變疾病程序的潛力，進一步瞭解它的長期治療效果。”

971國際多中心臨床試驗方案的設計和啟動，一度被部分人視為綠谷製藥對外界質疑的一次有力反擊。

如今計劃中途擱淺，971身上的各項資料疑點，還能拿出其他令人信服的佐證嗎？

除了證明自身的資料真實性和實效性之外，提前終止國際多中心試驗意味著前期很多準備可能面臨功虧一簣的局面。

在相關媒體釋出會上，綠谷製藥曾透露， 971的研究耗費金額接近30億元，未來計劃投入30億美元支援其上市後真實世界研究、國際多中心Ⅲ期臨床等研究上。

綠谷製藥在公告中表示，截至2022年4月26日，971國際Ⅲ期臨床研究共篩選1308例，隨機入組439例。其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國入組64例。

奇怪的是， 2022年1月21日 ，第三方獨立資料和安全性監測委員會（DSMB）對這一專案安全性資料進行分析，評估結論為“ 不存在影響繼續進行藥物臨床研究的相關安全性風險”。

4個月後，這一試驗卻戛然而止，關於971的各項謎底，揭開時間又晚了一些。

02、“神藥”的資金壓力從何而來

不同於常見創新藥企，綠谷製藥成立以來並未對外公佈過自身融資情況。

在推動971國際多中心臨床研究時，對即將投入的30億美元，綠谷製藥創始人呂松濤寄希望於現有產品的銷售額及971上市後的銷售額，還有多種融資渠道及合作方式來完成籌資。

目前看來，上述方法進行的並不順利。

5月13日，綠谷在公告中提到，綠谷作為申辦方為GV-971國際Ⅲ期臨床研究提供持續資金保障，並啟動了資本市場融資計劃。遺憾的是， 已啟動的融資受2022年初國際局勢及醫藥資本市場寒冬影響未能即刻到位。

同時，疫情對現有院內處方產品市場渠道造成衝擊，對銷售產生重大影響。

長期以來，國內臨床用於治療阿爾茨海默病的常用藥物組合多為“多奈哌齊+美金剛”，2019年，971頂著“2003年以來全球第一個被批准用於治療阿爾茨海默病的藥物”的光環，由綠谷製藥正式投產上市時， 一度被傳供不應求，短短23天銷售額就達到1.79億元。

相比阿爾茨海默症傳統用藥組合，971最初定價為895元（150mg*14粒*3板），患者年費用約為4萬元。

2021年，971成功進入醫保目錄時，曾引發輿論廣泛質疑。進入醫保目錄後，971每盒售價由895元降至296元，如果按全國門診平均50%醫保報銷比例計算，患者每月自付不到600元，降幅超過60%。

綠谷製藥目前並未公開971的具體銷售情況。不過， PDB資料庫顯示，2021年該藥在全國抽樣的樣本醫院銷售總額僅有1075萬元，未能維持前期的火爆狀況。

2021年6月份，綠谷製藥此前還曾被曝出971商業化團隊存在大量離職的情況。

由此看來，這款被呂松濤寄希望於作為30億美元一部分來源的重磅藥品，實際情況並沒有那麼樂觀。

有意思的是，在中美兩國兩國關於阿爾茨海默症藥物研發銷售的過程中，都伴隨著學術界和醫藥圈的巨大爭議。

不久前，渤健（Biogen）CEO離職，據稱原因就包括了阿爾茨海默症藥物Aduhelm的失敗，同時，公司大幅調整產品管線，Aduhelm的相關資源被大幅削弱。

Aduhelm的上市跟971劇本走向頗為相似，“劇情”設定和矛盾衝突點有異曲同工之處。

2021年6月初，美國FDA批准渤健新藥Aduhelm作為阿爾茨海默症的新藥，打破了20年來FDA在阿爾茨海默症治療上的空白。

然而，這一決定遭到了FDA外部專家諮詢委員會的一致質疑。 11位專家中有10位認為沒有足夠的證據證明Aduhelm的療效，一位投了棄權票。

為抗議FDA的決定，4名科學家從FDA專家委員會離職，有醫生公開發聲稱絕不會給病人推薦這一藥品。

近20年來，被美國FDA批准用於臨床治療的藥物只有6款。

自發現阿爾茨海默症以來，已有超過300項相關臨床試驗宣告失敗，國際各大知名藥企幾乎都試圖攻克過阿爾茨海默症這一堡壘，諾華、強生、百健、禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等都曾投身這一戰場，不過勝率極低，可以說是醫藥研發失敗率最高的領域之一。

2020年初首個《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》內容顯示，截至2019年，我國有1000多萬阿爾茨海默病患者，是全球患者數量最多的國家，約佔世界痴呆總人口的25%。據估計到2050年我國阿爾茨海默病患病人數將超過3000萬。

從德國醫生Alois Alzheimer最早發現並命名阿爾茨海默症開始，我們已經跟這一病症共處了將近100年的時光，對它的瞭解和認知仍然知之甚少。

值得注意的是，971和Aduhelm的上市都為“有條件批准”， 上市後藥企必須持續進行藥理機制方面的研究，以及長期安全性和有效性研究，提交更多的資料給到CDE。

藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺查詢可知，目前971相關臨床試驗仍在“進行中”。

真理總是越辯越明，隨著更多資料公佈，相信圍繞971的各種猜測也會逐漸水落石出。