KRAS發現40週年,從“不可成藥”到“明星”靶點的逆襲

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圖片來源@視覺中國

文|同寫意,作者丨青櫟,編輯丨于靖

1982年,Weinberg 等實驗室在人類膀胱癌細胞T24/EJ中發現了HRAS,使得RAS成為第一個被發現的人類腫瘤基因,隨後KRAS和NRAS也陸續被發現。

然而,從發現這一靶點之後的幾十年裡,科學家們都未能開發出直接針對KRAS並抑制其異常功能的藥物。直到2021年5月28日,首款KRAS靶向藥,安進公司研發的Sotorasib上市,揭開了KRAS抑制劑研發的序幕。

近期召開的2022年ASCO年會上,多款國內外KRAS靶向藥臨床資料驚豔亮相,引發業界關注。KRAS迅速從“不可成藥”靶點,逆襲成為熱門靶點。

01 打破魔咒:三十餘年“不可成藥”終成歷史

KRAS是RAS基因家族常見的突變基因之一,負責細胞生長、分化、增殖和生存訊號通路的調控。KRAS突變後,其蛋白持續活化,異常啟用下游訊號通路,導致不受控制的細胞生長和腫瘤的產生。

作為人類癌症譜系中腫瘤發展最常見的驅動因素之一,全球約有40%-50%的結直腸癌患者,30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。

根據弗若斯特沙利文資料,全球主要KRAS突變陽性癌症的發病人數從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人,並預計於2025年增長至227.6萬人。

因此,KRAS靶向藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。

資料來源:弗若斯特沙利文資料

然而,幾十年來,基於傳統的藥物開發理論,科學家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙,但最後都以失敗告終,甚至KRAS一度被科學界視為“不可成藥”的靶點。

其難點主要有以下幾方面:

(1)KRAS與底物GTP的結合非常強,親和係數達到皮摩爾濃度(10-12)級,而正常細胞裡面GTP的濃度為微摩爾濃度(10-6)級。這也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑難以開發;

(2)隨著KRAS蛋白結構的不斷解析,研究發現,KRAS蛋白表面類似一個光滑的圓球,缺少藥物結合的口袋;

(3)KRAS除了驅動腫瘤發生發展外,也是正常細胞活動所必需的蛋白,靶向突變型KRAS活性位點的小分子往往能抑制野生型KRAS活性,因而表現出較大的毒性和不良反應。

直到2013年,加州大學舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發表的一篇論文表示,KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結合的“口袋”。小分子化合物與這個“口袋”結合後能夠將KRAS G12C突變體“鎖死”在失活的構象,從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標。

G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口,安進和Mirati Therapeutics開啟競速賽,國內眾多知名創新藥企快速跟進,KRAS靶點“不可成藥”歷史被徹底改寫。

02 靶向狙擊:KRAS G12C抑制劑研發熱潮

2021年5月28日,安進公司宣佈,美國FDA已加速批准KRAS G12C抑制劑Lumakras(sotorasib)上市,用於治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Sotorasib成為全球首個獲得批准的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

值得一提的是,2019年10月,百濟神州與安進達成戰略合作,負責Sotorasib在內的20餘款抗腫瘤藥物開發及未來在中國大陸的商業化。2021年1月底,Sotorasib被中國國家藥監局(NMPA)納入突破性治療品種名單。

Sotorasib 圖片來源:官網

Mirati Therapeutics公司也緊隨其後。2022年2月16日,美國FDA接受了第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib遞交的新藥申請,預計將在2022年12月給出評審意見。

2021年6月1日,再鼎醫藥與Mirati Therapeutics達成合作和許可協議,以超3億美元的預付款和里程碑付款獲得Adagrasib在大中華區的研究、開發、製造及獨家商業化權力。

此外,對於Sotorasib和Adagrasib在療效方面的比較也從來就沒有停止過。根據今年AACR年會和ASCO年會上公佈的臨床資料,儘管Adagrasib的客觀緩解率(ORR)略高於Sotorasib,在mPFS和mOS上相差無幾,但從安全性角度,Sotorasib更具優勢。

資料來源:AACR年會、ASCO年會

國內方面,目前有包括信達生物、益方生物、澤璟生物、濟煜醫藥、加科思、諾華製藥等在內的15款KRAS G12C抑制劑在研產品進入臨床階段。

益方生物的D-1553是國內首個自主研發並進入臨床試驗階段的 KRAS G12C 抑制劑。在今年的AACR年會上,公佈的臨床資料顯示,在52名攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)可評估患者中,客觀緩解率(ORR)達到40.4%,疾病控制率(DCR)高達90.4%。6月2日,CDE公示擬將益方生物的D-1553片納入突破性治療。

信達/勁方的GFH925於2021年5月首次向 NMPA 遞交臨床申請,同年8月啟動I/II 期臨床。隨後9月,信達生物與勁方醫藥達成協議,前者以超3億美元的首付款和里程碑付款獲得GFH925在中國的開發和商業化權利,並擁有全球開發和商業化權益的選擇權。

加科思的JAB-21822同樣於2021年5月獲批臨床。在本次ASCO年會上公佈了臨床一期資料,其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者共32例,客觀緩解率(ORR)為56.3%,疾病控制率(DCR)為90.6%。在400mg/d及800mg/d的劑量組中,客觀緩解率為66.7%(8/12),疾病控制率為100%(12/12)。且無劑量限制性毒性,當前該項臨床試驗仍在進行中。

除了以上三款KRAS G12C抑制劑,還有蘇州澤璟生物的 ZG19018、濟煜醫藥的 JMKX001899以及諾華製藥的JDQ443在國內已處於I/II 期臨床階段,進展較快。

未來誰將成為國內首款KRAS G12C抑制劑尚未可知,但從當前競爭的慘烈程度來看,未來KRAS G12C賽道的“內卷”程度將不亞於PD1。然而,相較於PD1廣泛的適應症,KRAS G12C的應用範圍卻明顯窄的多。

03 未來方向:靶向全部KRAS突變體

與KRAS G12C抑制劑研發熱潮相對應的是,KRAS G12C突變佔所有KRAS突變的比例並不高,遠低於G12D。

因此,在成功研發出KRAS G12C抑制劑後,下一個研究前沿是開發靶向KRAS G12D、KRAS G12V,以及能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS(pan-KRAS)靶向療法。

美國新確診癌症患者中不同KRAS突變的比例 

圖片來源:藥明康德公眾號

在靶向KRAS G12D方面,Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基礎上,研發出一款具有高活性、高選擇性的非共價KRAS G12D 抑制劑MRTX1133顯示出巨大潛力,也是首個公佈臨床前資料的KRAS G12D抑制劑。

國內企業僅有加科思公開宣佈KRAS G12D抑制劑(JAB-22000)的研發進展。但國內有KRAS G12C開發經驗的企業也可沿MRTX1133的思路轉戰KRAS G12D,未來KRAS G12D或將成為下一個熱門靶點。

在研發pan-KRAS抑制劑方面,主要是通過與SOS蛋白結合,使 SOS蛋白不能發揮其催化KRAS與GTP結合的作用,阻止KRAS由非活性狀態向活性狀態的轉變,進而使KRAS處於失活狀態。勃林格殷格翰開發的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制劑,目前正處於Ⅰ期臨床試驗階段。但近期勃林格殷格翰在分析了安全性、療效和PK資料後,主動終止了BI-1701963在國內的臨床開發。

由於KRAS通路的複雜性和KRAS突變的多樣性,使得KRAS抑制劑更容易耐藥。因此,除了單藥研發外,還需開發更有效治療藥物或聯合治療方案來應對KRAS突變。

目前,KRAS抑制劑與SHP2抑制劑、EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑或者PD-1單抗等聯合療法正在探索。臨床資料顯示,聯合用藥比單獨使用KRAS抑制劑效果更加顯著。

此外,當前最前沿的PROTAC技術,被稱為“不可成藥”剋星,通過降解靶蛋白,完全消除其功能,可以解決小分子抑制劑常出現的耐藥性問題。

腫瘤疫苗方面,默克公司和Moderna公司正在開發一種全新的癌症疫苗mRNA-5671,這是一種專門針對KRAS G12C,G12D,G12V和G13D等多種突變體的癌症疫苗,目前已進入臨床研究階段。

KRAS作為腫瘤中常見的突變基因之一,從1982年發現到現在,正好40週年。40年來,結構生物學等生物製藥科學的不斷髮展,曾被稱為“不可成藥”的KRAS靶點,如今也逐漸被攻克,隨著更多創新藥的出現,人類距離戰勝癌症更進了一步。

參考文獻:

  • 1.益方生物招股書,官網
  • 2.《KRAS小分子抑制劑的研究與應用進展》,臨床藥物治療雜誌,2022-03
  • 3. 《KRAS G12C抑制劑賽道競爭激烈 誰將成為國內首款?》,Insight資料庫,2022-06-06
  • 4.《KRAS發現40週年,靶向所有KRAS突變有哪些策略?》,藥明康德,2022-05-05