男女之别会影响大脑与免疫吗?

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假设一对夫妇有两个孩子,一男一女。成长过程中,他们的大脑有可能健康发育,与常人无异。但是,如果其中一人偏离了大脑发育的常规过程,或是遭受了心理健康问题,他们的人生之路便可能大相径庭。

他们的儿子可能首先表现出发育偏差。在其它条件相同的情况下,他罹患自闭症的概率是他妹妹的四倍。与女孩相比,男孩出现其它神经发育问题和障碍的概率也更高。随着他长大成人,他患精神分裂症的概率也会比妹妹高出两到三倍。

但当两个孩子都迈入青春期时,这些相对风险会出现反转。妹妹患抑郁症或焦虑症的可能性几乎是哥哥的两倍。在以后的生活中,她患阿尔茨海默症的风险也会更高。

当然,这些趋势并非板上钉钉:男性也可能患有抑郁症和阿尔茨海默症,实际上也确实有很多男性深受其苦;有些女孩则会患上自闭症,女性并非对精神分裂症免疫。男女大脑的相似之处多于不同之处。

图 | freepik

但科学家们逐渐了解到, 男女在不同的人生阶段面临不同的疾病风险,不仅仅是因为女性在父权社会中面临的压力,或者女性往往寿命更长,让衰老相关的疾病得以进展。还有一个重要的因素是男女的大脑和身体之间存在微妙的生物学差异

为了解释这些性别差异,我们可以先看看男女之间显而易见的不同之处。首先,女性染色体为XX,而男性染色体只有一个X。其次,男女性激素也不同——主要是男性的睾酮和女性的雌激素有所不同。但是 越来越多的研究指向了一个不太明显的影响因素:免疫系统的细胞和分子

长期以来,科学家们一直有证据表明,免疫活动与大脑差异和疾病之间存在关联,不过性别因素对于这些关联性的影响,科学家仍在探索之中。直到过去十年,神经科学家在他们的实验中通常只使用雄性动物,因为他们担心雌性激素周期会干扰实验结果。事实证明,他们所担心的问题远没有最初设想的糟糕。此外,科学家们现在知道,雄性啮齿动物体内的激素波动幅度也很大——虽然不是在一个固定的周期内波动,但是会根据某些因素发生变化,比如被关在笼子里时,它们在群体中所处的社会等级会影响其激素变化。自2016年以来,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)要求研究基金申请者使用两种性别进行试验,或阐明为什么只选择其中一种性别。

性别会影响神经多样性和精神疾病的发病率,其影响持续终生。男孩和年轻男性患上某些疾病的风险更高。进入青春期和青春期之后,女性患其他几种疾病的风险更高。

在最近的研究中,神经科学家发现 在雄性和雌性啮齿动物发育中的大脑,被称为小胶质细胞的免疫细胞工作方式不同,即使在没有任何感染的情况下也是如此。 研究人员推测,人类相关研究中反映出的小胶质细胞行为可能使男孩在生命早期容易出现神经性差异和疾病,但在后期却可以保护他们。科学家们还识别了几个与免疫反应有关的基因,这些基因可能有助于解释为什么从青春期开始女性面临某些疾病的风险会增加。随着时间的推移,进一步了解这些差异性可能会推动针对不同性别的疗法出现。

“我们才刚刚开始钻研这个领域,”辛辛那提大学的神经科学家贾斯汀·博林格(Justin Bollinger)表示。 “在很长一段时间内,研究人员认为只需要研究男性,因为男女之间行为相同,对相同的事情做出反应。这点很重要,却也非常可悲。”

发育中大脑的免疫力

20世纪80年代后期,将大脑发育和免疫反应联系起来的第一个线索出现了。当时的研究人员检查了芬兰的出生记录和精神病院记录,因为芬兰曾在1957年秋天发生流感流行。科学家发现,对比那年秋天正处于妊娠中期的孕妇和流感期间处于妊娠早期或晚期的孕妇,前者的子女成年后被诊断为精神分裂症而入院的可能性比后者高出约50%。

其他研究也支持了这一发现。研究表明, 如果女性的免疫系统在怀孕期间需要防御感染 ,那么她的后代更容易患上精神分裂症。 巴尔的摩马里兰大学医学院的神经科学家玛格丽特·麦卡锡(Margaret McCarthy)表示:“这项研究确实让很多人开始关注免疫系统是如何使发育中的大脑出错。”与此同时,纽约的研究人员记录了1964年风疹爆发期间感染风疹的母亲,她们的孩子所面临的各种神经疾病风险,包括异常高的自闭症发病率。

为了模拟疾病爆发对人群的影响并研究其背后可能存在的相关机制,科学家们给怀孕的大鼠和小鼠注射了非传染性的细菌或病毒片段。这会激活母鼠的免疫反应,进而影响后代的免疫活动。然后,研究人员对出生后的幼崽进行研究。

当感染激活孕妇的免疫系统时,促进免疫反应的分子通过胎盘传递给正在发育的胎儿,从而可以改变胎儿发育中的大脑。

这些研究支持了母体感染会影响婴儿大脑的观点。虽然很难说啮齿动物是否展现出自闭症或精神分裂症的特有迹象,但科学家确实观察到,与免疫系统没有“作战经历”的母鼠所生的幼崽相比,这些幼崽更焦虑,社交能力也更弱。

经历过感染的母鼠产下的幼崽也有更多且更活跃的小胶质细胞。 此类细胞占大脑10%,是大脑的常驻免疫细胞:它们的工作是吞噬入侵的细菌、病毒和真菌,以及消耗常规的细胞垃圾。 但它们的功能远不止这些。小胶质细胞还能释放被称为 生长因子(growth factors) 的化学物质来支持大脑。在胎儿发育过程中,它们会破坏神经细胞之间不必要的连接,甚至完全消除某些细胞——这些行为塑造了大脑的神经网络。一些科学家认为, 在发育的关键时刻,如果小胶质细胞面临感染的风险,其塑造功能的过程可能会出错,因此对大脑造成长期影响。

截止目前,从人类身上发现的相关证据较为有限,但脑部扫描和尸检研究都发现精神分裂症或自闭症患者体内活跃的小胶质细胞数量异常之多。

男性和女性小胶质细胞

性别给小胶质细胞和大脑发育之间的联系增添了另一维度:即使一切正常,这些细胞在发育中的男女大脑中的某些部分表现不同。

以麦卡锡2019年关于幼鼠玩耍的研究结果为例。动物幼崽的玩耍受到杏仁核这个脑区的影响,而睾酮对杏仁核的影响会使雄性幼崽偏向于打闹争斗——雌性幼崽中则没有出现这种倾向。研究人员发现, 杏仁核中的小胶质细胞在雄性中更为活跃,这是子宫内睾酮暴露所致。高度活跃的雄性小胶质细胞吞噬了另一种会发育成星形的细胞,即星形胶质细胞。 “这些细胞本质上谋杀了另一类细胞,”麦卡锡解释道。

科学家们观察到, 这些星形胶质细胞在女性中得以存活,并且似乎抑制了杏仁核神经细胞的激活——而这种抑制反过来似乎减少了打闹行为。 当研究人员使用一种抗体来阻止小胶质细胞杀死雄性幼崽中的相关星形胶质细胞时,这些幼崽便不再粗暴地打闹。麦卡锡说,星形胶质细胞的存在会实时抑制神经活动,以阻止粗暴的行为。

研究报告显示,在具有代表性的雌雄啮齿动物早期,小胶质细胞在两者大脑中还有许多其它不同的作用方式。这些差异可能会产生长期后果,特别是当母鼠遭遇感染或科学家在实验室中模拟此类感染时。例如,研究人员在2020年进行了一项研究,他们让母鼠暴露在模拟病毒遗传物质的合成分子中,并观察这些母鼠成年后代的小胶质细胞。他们主要关注齿状回(dentate gyrus)脑区,该脑区主要参与学习和记忆,在精神分裂症患者中该脑区通常会比较小。

小胶质细胞(红色)是免疫细胞,在大脑中执行各种工作,并在整个生命过程中与神经元(绿色)密切相互作用。

在这项研究中,相比齿状回中突触的正常密度,暴露在模拟病毒中的母鼠所生的雄性小鼠拥有更高密度的突触,即更多神经细胞之间的连接。兴奋性突触(excitatory synapses,一个神经元激发下一个神经元的活动)和抑制性突触(inhibitory synapses,一个神经元抑制另一个神经元的活动)都表现出相同的特征。 相较而言,在雌鼠中,模拟病毒导致兴奋性突触减少,而抑制性突触几乎没有变化。这些“开”和“关”突触比例的变化与人类精神分裂症中的突触失衡相似, 此外还表明男女之间的模式不同。

基于这项研究及其它研究,研究人员提出一个假说: 大脑中的免疫激活在生命的早期会改变小胶质细胞,并以某种方式让大脑做好准备以应对之后出现的差异。 纽瓦克特拉华大学的神经科学家贾克琳·施瓦茨(Jaclyn Schwarz)表示,我们还不清楚其背后的确切工作机制。有一种可能是,男性的小胶质细胞因感染而“分心”,跳过了它们在胎儿发育过程中通常需要做的一些“修剪”工作。她推测,也有可能是因为男性的小胶质细胞因感染变得长期过度活跃,随着大脑在儿童期、青春期和成年期不断发育,“修剪”掉了太多的神经连接。

女性大脑

在人类青少年中,精神疾病中性别差异的总体模式发生了逆转。施瓦茨表示, 女性和青春期女孩更容易患上抑郁和焦虑等心境障碍(mood disorders),这与发育过程中的大脑连接关系不大,而与大脑内正在进行的化学过程有关。

免疫系统并不仅仅在大脑中表现出性别差异: 女性对感染的免疫反应通常比男性更强。 密歇根大学安娜堡分校的行为神经科学家娜塔莉·特朗森(Natalie Tronson)表示,当神经科学家只研究雄性啮齿动物时,免疫学家通常专注于雌性动物及其细胞,因为它们的反应更强烈。女性为这种强大的反应付出了代价,她们更容易患上自身免疫性疾病,比如狼疮。

研究人员分析了抑郁症患者脑组织中“开启”和“关闭”的基因,他们发现基因使用模式因性别而异。“男性抑郁症患者和女性患者大脑活动模式非常不同,”布莱克斯堡弗吉尼亚理工大学的神经科学家、该研究的合著者乔治亚·霍德斯(Georgia Hodes)表示。他们在女性身上看到的一种模式是与炎症相关的基因活动发生了变化,这是一种关键的免疫机制。

脑部炎症也与阿尔茨海默症密切相关,性别也会影响其风险:早期症状通常出现在60多岁的人群中,女性比男性更容易患病。在2021年的一项研究中,加利福尼亚大学旧金山分校的生物信息学家玛丽娜·西若塔(Marina Sirota)及其同事研究了死于阿尔茨海默病的病患,检查他们大脑中哪些基因被“打开”或“关闭”。他们发现, 与未患阿尔茨海默症的女性相比,患病女性的基因活动发生改变,这些改变影响了免疫活性。而在男性身上并没有观察到这样的差异。

西若塔表示,要了解为什么这些基因模式会在女性身上发生变化,以及它们如何影响痴呆症的进程,还有更多工作要做。 对于老年男性而言,在发育过程中可能导致患病风险增加的小胶质细胞可能会在晚年彰显出益处。 另一项针对阿尔茨海默病患者脑组织的研究发现,与女性小胶质细胞相比,男性大脑的小胶质细胞更倾向于呈现“变形虫形态”(amoeba-like shape),这种形态与保护活动相关。

小鼠研究表明,随着动物年龄的增长,即使是健康的雄性和雌性大脑也存在差异。由俄克拉荷马城俄克拉荷马医学研究基金会的神经科学家比尔·弗里曼(Bill Freeman)领导的科学家团队研究了两岁小鼠大脑中遗传活动和蛋白质的模式(两岁对小鼠来说是一个成熟的老年期)。他们观察到,虽然雌雄鼠大脑中的炎症现象都会随着年龄的增长而增加,但这种变化在雌鼠中更为突出。

因此,虽然对男性的研究表明小胶质细胞是早期风险因素和后期的保护因素,但女性的情况似乎还涉及着许多免疫基因,这些基因可能会影响炎症、心境障碍和痴呆症的风险,但科学家们尚未厘清其影响方式。

迈向健康公平的一步

科学家们只能推测为什么会出现这些差异,许多人指出了一个简单的事实:女性可以怀孕。母亲的免疫系统不能攻击胎儿,即使胎儿与母体存在基因上的差异。因此, 怀孕会导致免疫力发生许多变化,其中一些会抑制母亲的免疫系统,使她更容易因某些感染而患上严重疾病, 例如新冠和水痘。

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“男性的免疫系统似乎没有这种灵活性,”霍德斯说。“他们的免疫反应在整个生命周期中总是相同的,只是随着年龄的增长而发生了一些变化。” 但是出于对胎儿的保护,女性免疫的灵活性可能会损害女性大脑。

目前还没有人针对男女分别设计出个性化“药丸”。但对这些差异进行分类是了解性别、大脑和免疫系统如何在健康和疾病中相互作用的重要第一步。找出这些差异的根源,并最终开发因人而异的治疗方法,对于实现健康公平至关重要。

“我们正在努力了解生物学,我们正在努力改善健康,”弗里曼说。“这意味着我们正在了解人类物种的多样性。”

作者:Amber Dance

翻译:Vicky

审校:Jiahui

编辑:EY

排版:Jingtong

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