Nature:肆虐全球的“奥密克戎”到底怎么来的?

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新智元报道

编辑:David

【新智元导读】目前肆虐全球的新冠奥密克戎变种,到底是哪里来的?目前科学家提出了三种假说:基因突变、慢性感染、其他动物传入。

目前,新冠Omicron变种后已经在全球飞速传播,而距离其首次发现还不到两个月。科学家们在对病毒进行密切追踪的同时,仍然对一个关键问题感到困惑:

Omicron 是从哪里来的?

Omicron 与早期的变种(如 Alpha 和 Delta)如此不同,以至于进化病毒学家估计其最接近的已知遗传祖先可能可以追溯到一年多前,即 2020 年年中之后的某个时间。

南非开普敦大学的计算生物学家达伦·马丁说:「它是突然出现的。」

南非约翰内斯堡,首次发现 Omicron 病例的地方附近。图片来源:Kim Ludbrook/EPA-EFE/Shutterstock

Omicron 的起源问题不仅仅是在学术上很重要。位于加拿大萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织的病毒学家安吉拉·拉斯穆森说,弄清楚这种高度传染性变体是在什么条件下出现的,可能有助于科学家了解新变体出现的风险,并建议采取措施将其最小化。

世界卫生组织最近成立的新型病原体起源科学咨询小组 (SAGO) 在 1 月份开会讨论 Omicron 的起源。SAGO 主席、南非比勒陀利亚大学医学病毒学家 Marietjie Venter 表示,该组织预计将在 2 月初发布一份报告。

在该报告发布之前,科学家们正在研究三种可能的理论。可能是错过了一系列最终导Omicron 的突变。或者,作为长期感染的一部分,这种变异可能在一个人身上进化出突变。或者,它可能在其他动物宿主中出现,例如老鼠或大鼠。

瑞士巴塞尔大学的计算生物学家 Richard Neher 表示,无论研究人员倾向于哪种观点,也是出于直觉,而不是任何有原则的论点。

假说一:「地狱般」疯狂的基因突变

研究人员一致认为 Omicron 是最近才出现的。

它于 2021 年 11 月上旬在南非和博茨瓦纳首次被发现;此后,于 11 月 1 日至 3 日在英格兰、11 月 2 日在南非、尼日利亚和美国发现了较早的个体样本。经过分析,发现它的出现时间早于去年 9 月底或 10 月初左右。

Omicron 在从各个地区上传到数据库的基因组中的流行率的折线图。

来源:GISAID

但由于约翰内斯堡是非洲大陆最大机场的所在地,实际上奥密克戎可能起源在世界任何地方——只是在南非被发现,Tulio de Oliveira 说,他是一名生物信息学家,领导了南非追踪包括 Omicron 在内的病毒变种的努力。

一名身穿防护服的技术人员在研究 omicron SARS-CoV-2 变体的实验室工作。

德班夸祖鲁-纳塔尔大学 Tulio de Oliveira 实验室的博士生 Upasana Ramphal,他的团队一直在努力追踪南部非洲的 Omicron 和其他变体。图片来源:Joao Silva/NYT/Redux/eyevine

Omicron 的突出之处在于突变点位明显较多。与原始 SARS-CoV-2 病毒相比,该变体具有 50 多个突变,其中约 30 种会导致刺突蛋白中的氨基酸发生变化,病毒利用该蛋白附着并与细胞融合。以前的病毒变体中,这种突变不超过十个。

「这是一种地狱般的突变。」Neher 说。

图为 SARS-CoV-2 冠状病毒的刺突蛋白 S1 随时间变化的突变数量

来源:Nextstrain

与之前发现的变体相比,Omicron 对 ACE2 的控制力更强,可以更好地避开由接种过疫苗或感染过早期变种的人产生的病毒阻断「中和」抗体。

而且,刺突蛋白的其他变化似乎改变了 Omicron 进入细胞的方式:它似乎不太擅长直接与细胞膜融合,而是倾向于在被内体吞没后进入细胞。

Omicron 的另一个奇怪特征是,从基因组的角度来看,它由三个不同的亚谱系(称为 BA.1、BA.2 和 BA.3)组成,它们似乎都是在同一时间出现的。这意味着 Omicron 有时间在科学家注意到之前进行多样化的突变。

德尔塔毒株与奥密克戎毒株刺突蛋白突变对比图

尽管研究人员已向 GISAID 基因组数据库提交了近 750 万个 SARS-CoV-2 序列,但尚未对来自全球 COVID-19 患者的数亿个病毒基因组进行测序。

目前,南非对其已知 COVID-19 病例的不到 1% 进行了测序,而从坦桑尼亚到津巴布韦和莫桑比克的许多邻近国家向 GISAID 提交的序列不到 1,000 个。

不同地区报告的 COVID-19 病例百分比进行测序的基因组百分比

资料来源:GISAID

马丁说,研究人员需要对这些国家的 SARS-CoV-2 基因组进行测序,以更好地了解未观察到的进化的可能性。他说,有可能 Omicron 的三个亚谱系分别从测序能力有限的地区抵达南非。

宾夕法尼亚州费城坦普尔大学的计算进化生物学家谢尔盖庞德说:“这不是 19 世纪,在那里你需要六个月的时间乘帆船从一个点到另一个点。”

假说二:人类的慢性感染

第二种理论是人类的慢性感染,充当了奥密克戎的「孵化器」。

在慢性感染的患者体内人,病毒可以繁殖数周或数月,并会出现不同类型的突变,来躲避人体的免疫系统。Pond 说,慢性感染使病毒有机会与免疫系统玩猫捉老鼠的游戏,他认为这是 Omicron 出现的一个合理假设。

在免疫系统受损的人群中已经观察到此类慢性感染。例如,2020 年 12 月的一份病例报告描述了一名 45 岁的男性的持续感染。在宿主体内近五个月的时间里,SARS-CoV-2 在其刺突蛋白中累计出现了近十二个氨基酸的变化。

一些研究人员认为,正是这种在宿主体内的长期存在,给了病毒更合适的进化条件,可能是Omicron的重要催生因素之一。

「病毒必须改变才能继续存在,」瑞典卡罗林斯卡研究所的跨学科病毒学家 Ben Murrell 说。Omicron 的许多突变集中的受体结合域,很容易成为抗体的目标,在长期感染中,必须要改变自身才能存活。

Omicron 流行期间,身穿防护服的卫生工作者站在香港被封锁的建筑物外

来源:Louise Delmotte/AFP/Getty

但迄今为止研究的慢性感染个体的病毒中,没有一个具有在 Omicron 中观察到的突变规模。拉斯穆森说,要实现这一点,就需要长时间的高病毒复制率,这可能会使患者非常不适。

使情况更加复杂的是,Omicron 的特性可能源于突变的组合。例如,根据细胞研究,在 Omicron 中发现的两个突变——N501Y 和 Q498R——将一个变体与 ACE2 蛋白结合的能力提高了近 20 倍。

Martin等人的初步研究表明,Omicron 中的十几个罕见突变形成了三个独立的集群,可以协同工作,以弥补彼此的负面影响。

如果是这种情况,则意味着病毒必须在人体内充分复制,才能探索突变组合的影响——这比逐个采样可能的突变空间需要更长的时间。

还有一种可能是,Omicron的产生涉及多个慢性感染患者者,或者产生Omicron之前的病毒来自慢性感染患者,然后在普通人群体内中存活了一段时间才被发现。「目前,还有很多悬而未决的问题」拉斯穆森说。

要证明这一理论几乎是不可能的,因为研究人员需要非常幸运,才能找到可能引发 Omicron 出现的特定个人或群体。不过,Neher 说,对 SARS-CoV-2 在慢性感染中的变化进行更全面的研究,将有助于确定Omicron的可能范围。

假说三:罪魁祸首是老鼠?

另一种可能,就是Omicron可能根本不是来自于人。

SARS-CoV-2 是一种混杂病毒:目前已经传播到野豹、动物园的鬣狗和河马,以及宠物雪貂和仓鼠身上。Omicron 或许能够在更广泛的动物之间传播。研究发现,与早期的病毒变体不同,Omicron 的刺突蛋白可以与火鸡、鸡和小鼠的 ACE2 蛋白结合。

一项研究发现,N501Y-Q498R 突变组合允许变体与大鼠 ACE2 紧密结合。在实验室实验中,在适应啮齿动物的 SARS-CoV-2 病毒中发现了 Omicron 的其他几种突变。

这样来看,SARS-CoV-2 有可能获得了突变,能够从人传播到老鼠身上——从病人跳到老鼠身上,然后在动物种群中传播并进化成 Omicron。

受感染的老鼠后来可能与人接触,从而引发了 Omicron 的出现。Omicron 的三个亚系非常不同,根据这一理论,每个亚系都代表了从动物到人类的单独跳跃传播。

马丁说,有些动物的感染期远比人类更长,这让 SARS-CoV-2 获得了更广泛的多重突变的空间,并产生了大量无人知晓的「病毒幽灵」。这种「反向传播」理论有一定可信度。他说,使病毒更好地在动物宿主中传播的变化,并不一定会影响其感染人类的能力。

这种假说也可以解释,为什么 Omicron 中的一些突变以前在人类中很少见。

Omicron起源可能永远找不到

如前文所讲,目前,这三种关于 Omicron 起源的说法都只是科学家的假说。

病毒有很多机会在人与人之间传播。尽管在啮齿动物身上发现了一些 Omicron 的突变,但这并不意味着这些突变就没有发生在人类身上,可能只是我们没有发现。