Cell:系統性構建出病毒與人類宿主之間的蛋白-蛋白相互作用圖譜

2019-09-15 08:36:39


在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學的研究人員利用一種計算方法繪製出所有已知感染人類的病毒與它們感染的宿主細胞之間的蛋白-蛋白相互作用圖譜。這種方法及其產生的資料已給出了大量關於病毒如何操縱它們感染的宿主細胞和引起疾病的資訊。這項研究的發現包括雌激素受體在調節寨卡病毒感染中的作用和人**瘤病毒(HPV)如何導致癌症。相關研究結果於2019年8月29日線上發表在Cell期刊上,論文標題為“A Structure-Informed Atlas of Human-Virus Interactions”。論文通訊作者為哥倫比亞大學醫學中心的Sagi Shapira博士和Barry Honig博士。

對病毒如何發揮作用的有限理解

在分子水平上,病毒侵入細胞並操縱細胞進行復制、存活並引發疾病。鑑於它們依賴於人體細胞完成它們的生命週期,因此病毒利用細胞功能的一種方式是通過宿主細胞內的蛋白-蛋白相互作用。類似地,細胞通過啟動控制和限制病毒複製的免疫應答來對病毒感染作出反應 ,這也依賴於蛋白-蛋白相互作用。
圖片來自Sagi Shapira, PhD, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons。

迄今為止,已經投入了大量精力來鑑定這些關鍵的相互作用---這些努力中的一些產生了許多基本發現,其中的一些基本發現具有治療意義。然而,傳統方法在可擴充套件性、效率甚至獲取方面受到限制。為了應對這一挑戰,Shapira博士及其合作者開發並執行了一個計算框架---P-HipsTer,它可推導病毒性病原體蛋白和人類蛋白之間的相互作用。

到目前為止,我們對許多感染人類的病毒的瞭解僅限於它們的基因組序列。然而對於大多數病毒來說,在病毒感染並引發疾病的內在生物學相互作用方面取得的發現還是比較少的。

Shapira博士說,“有1000多種獨特的病毒可以感染人類。然而,儘管它們具有無可置疑的公共衛生重要性,但是我們對它們中的絕大多數都知之甚少。我們僅知道它們會感染人體細胞。這項新研究的想法就是系統性地編制病毒與它們感染的宿主細胞之間的相互作用目錄。通過這樣做,我們也會揭示一些非常有趣的生物學現象,併為科學界提供了一種資源,這樣人們就能夠利用這種資源自我進行有趣的觀察。”

作為一種新的演算法,P-HIPSTer利用蛋白結構資訊系統性地和非常準確地研究了病毒和人類宿主之間的蛋白-蛋白相互作用。Shapira博士及其合作者將P-HipsTer應用於所有1001種感染人類的病毒及其編碼的大約13000種蛋白。這種演算法預測了大約280000種可能的蛋白-蛋白相互作用,它們代表了人類和病毒之間的蛋白-蛋白相互作用的綜合目錄,準確率接近80%。

寨卡病毒、HPV和病毒進化

除了確定人類和病毒之間的蛋白-蛋白相互作用外,P-HipsTer還在寨卡病毒和HPV以及病毒在塑造人類遺傳學中的影響方面提供了新的生物學見解。

在這些研究發現中,這些研究人員發現寨卡病毒與雌激素受體相互作用,其中雌激素受體是一種允許細胞有效地對雌激素作出反應的蛋白。重要的是,他們發現雌激素受體具有抑制寨卡病毒複製的潛力。Shapira博士說:“事實上,雌激素受體比干擾素更能抑制病毒複製,其中干擾素是人體應對病毒感染的第一道防線,也是我們抗病毒防禦的標準策略。”

這一發現與臨床疾病特別相關,這是因為孕婦在妊娠頭三個月最容易感染寨卡病毒,這是因為在此期間,她們體內的雌激素處於最低水平。這個時期也是胎兒最容易受到寨卡病毒的影響。寨卡病毒可導致嚴重的出生缺陷,當前還沒有治療這種病毒感染的疫苗或特定療法。

Shapira博士及其團隊還探討了宮頸癌的主要致病因子HPV與其感染的細胞之間的相互作用。HPV是一種最為常見的性傳播病毒感染,大約80%的性活躍人群在其生命的某個階段感染了200種不同型別的HPV中的一種。Shapira博士和他的團隊使用P-HIPSTer產生的資料來鑑定區分與癌症相關的HPV感染和不與癌症相關的HPV感染的蛋白-蛋白相互作用。除了提供有關HPV感染如何引起疾病的新見解之外,這一發現還可以改善對HPV感染者的診斷,並且P-HipsTer可能能夠用於協助預測任何一種特定病毒是否是高度致病性的。

這些研究人員還研究了病毒介導的這些相互作用是否影響人類遺傳學。他們發現證據表明幾十種細胞蛋白的強大選擇壓力受到病毒感染的影響,這有助於揭開我們的基因組如何受到病毒影響的新見解。

Shapira博士指出,“我們可以利用這些資料做的事情之一就是深入研究病毒感染是否改變了人類遺傳學的歷史。這當然不是一個新穎的想法,但是對這些蛋白進行目錄編制是很重要的。我們如今可以探索很多以前無法探索的領域。”

未來的研究工作

Shapira博士及其團隊打算將P-HipsTer應用於更復雜的病原體,如寄生蟲和細菌,並用它來更好地瞭解人體腸道中的細菌如何相互溝通。在未來,這種演算法還可用於探索影響農業植物或牲畜的病毒或病原體。

Shapira實驗室正在努力破解宿主-病原體相互作用介面的遺傳和分子通路。對這些相互作用的更深入理解提供了對控制基本細胞生物學的細胞機制的重要見解,並且在人類轉化免疫學和傳染病研究中具有廣泛的意義。


參考資料:

1.Gorka Lasso et al. A Structure-Informed Atlas of Human-Virus Interactions. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.005.

2.Detailed map shows how viruses infect humans
https://phys.org/news/2019-08-viruses-infect-humans.html



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