Cell子刊:揭示早期人類如何逃避免疫缺陷病毒感染,有助開發出阻斷HIV感染的新療法

2019-09-08 02:44:32


數十萬年來,猴子和猿一直受到猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的折磨,這種病毒仍然在摧毀非洲的靈長類動物。

幸運的是,隨著人類從這些早期靈長類動物進化而來,我們獲得了一種讓我們免受SIV感染的突變,但是至少在20世紀初,這種病毒經過進化後突破我們的防禦,從而導致人類免疫缺陷病毒(HIV)產生和艾滋病(AIDS)大流行。如今,艾滋病影響全世界大約3800萬人。

在一項新的研究中,來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現了這種很久之前就已存在的人類突變如何幹擾SIV感染。這些發現可能為開發新的療法來阻止HIV和類似的病毒感染提供了新的線索。相關研究結果於2019年8月22日線上發表在Cell Host & Microbe期刊上,論文標題為“Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission”。
圖片來自UC Berkeley image by Cosmo Buffalo。

論文共同通訊作者、加州大學伯克利分校和細胞生物學教授James Hurley說:“這篇論文的重要意義在於它告訴我們在這種病毒跳躍到人類之前,最後的主要障礙之一是什麼。當前的這篇論文從考古學的角度研究了這是如何發生的。”

這種障礙是人體細胞中發生的一種阻斷SIV迫使這些細胞脫落上千個病毒拷貝的突變。結果就是人類不能再彼此感染SIV。

這種基因突變干擾了一種稱為Nef的SIV蛋白與兩種人類蛋白--- AP-2和tetherin---之間的緊密結合並將它們轉移到細胞內將它們破壞而不再抵抗這種病毒的能力。這些研究人員利用低溫電鏡(cryoEM)解析出這種蛋白複合物的結構,並發現這種突變有效地破壞了Nef蛋白的結合位點,從而使得SIV需要很長時間才能找到應對措施。

Hurley說,“所涉及的結合位點在結構上非常複雜,因此一旦緊密結合失去,這種病毒基本上不可能適應這種情形。它必須發明一種完全不同的方法來適應,這需要進化很長時間才能實現。這給我們的史前祖先帶來了一個優勢:從黑猩猩開始,每種靈長類動物都易受SIV感染,但是人類免受SIV感染。這很可能就為人類提供了數萬到數十萬年的寬限期而不需要處理這種病毒感染性疾病。我傾向於認為這在早期進化過程中確實給人類帶來了優勢。”

儘管作為人類中毒性較弱的HIV-2毒株的來源,SIV病毒(來自於一種稱為白眉猴的猴子)與困擾著人類的HIV毒株在幾個方面有所不同,但是在人們尋找治療艾滋病的“功能性”療法時,這些發現可能會有助於精確確定藥物的作用靶點。這些都是一次性的治療方法,可以防止疾病的爆發,即使病毒仍然在體內。

Hurley說,“我們實驗室的總體策略是試圖找到被這種病毒攻擊的人類蛋白結構中的區域,但這些區域不是宿主的正常功能所需要的,這樣就可以設計出一種藥物來攻擊這些區域。這種病毒通常會通過變異作出反應,這意味著它會產生耐藥性,但這一新發現表明,針對正確的攻擊點而言,SIV或HIV在某些情況下可能需要數萬年的進化才能趕上。”

白眉猴

作為慢病毒的SIV和HIV很難從體內根除,這是因為它們將DNA插入宿主細胞的基因組中,它就像定時炸彈一樣,隨時準備復活,接管宿主細胞的分子機器,製作自己的拷貝併發送數以千計的這些拷貝---稱為病毒顆粒---來感染其他細胞。

當這些新拷貝的病毒DNA將自身包裹在宿主細胞的一部分細胞膜中並進行出芽時,這些病毒顆粒就產生了,它們安全地置於囊泡中直至它們能夠再次感染其他的細胞。

鑑於出芽是許多病毒傳播的重要一步,靈長類動物很久以前就會進化出天然防禦,包括細胞表面的蛋白,這些蛋白將出芽的病毒顆粒釘在細胞上並阻止它們離開。隨著它們的積累,免疫系統將這些未出芽的病毒顆粒識別為異常並摧毀整個細胞和病毒等一切。

在猴子、猿和人類細胞中,這種蛋白稱為tetherin,這是因為它將出芽中的病毒顆粒拴在細胞膜上。

在宿主和病原體之間的持續軍備競賽中,SIV進化出一種利用另一種正常細胞功能---它的迴圈系統---的應對策略。細胞有辦法移除表面上的蛋白,如果沒有跡象表明它需要與入侵的病毒作鬥爭,細胞會不斷地攝取和迴圈利用tetherin。它通過讓細胞膜向內凹陷而在細胞內形成一小囊泡,將tetherin和其他表面蛋白捕獲在這種囊泡中,然後消化囊泡中的所有內含物,包括tetherin。

SIV的應對策略是產生一種名為Nef的蛋白,這種蛋白促進tetherin的迴圈利用,即便在感染期間,也是如此。這使得SIV的病毒顆粒能夠出芽並尋找新的受害者。

Hurley和論文共同通訊作者Xuefeng Ren發現Nef緊密地楔入在tetherin和囊泡中的一種稱為AP-2的蛋白之間,從而阻止tetherin從囊泡中逃逸,並促進它迴圈利用。

Ren說,“Nef是AP-2和tetherin之間的橋樑,可促進它們遭受內吞作用,從而將tetherin拖入囊泡中。因此,它欺騙我們自己的細胞機器擺脫我們不想要擺脫的東西,但不會擺脫病毒不想要擺脫的東西。” 

在人類中,tetherin蛋白丟失的5個氨基酸---這種讓人類免受SIV感染的突變---放鬆了tetherin、Nef和AP-2之間的緊密結合,這使得tetherin逃脫了迴圈利用。Ren說,這阻止了人畜共患病毒傳播的交叉,這是因為這種結構重排是如此廣泛以至於SIV無法通過Nef中的簡單突變來加以修復。

SIV產生一種新技巧

然而,一些SIV變體最終找到了繞過這個障礙的方法。在某個時間點,一些SIV獲得了第二種稱為Vpu的蛋白來做Nef做的事情---將自身楔入這些蛋白之間以鞏固有助於這種病毒的連線。在某些時候,也許是一百年前,這種SIV菌株從黑猩猩身上跳躍到人類,而且Vpu中的輕微突變再次引發了人體中的tetherin迴圈利用,從而促進了我們今天所知的HIV-1 M組產生。HIV-1 M組是全世界毒力最強的HIV形式。

Hurley說,“SIV很可能多次發生到人類中的跳躍,但都失敗了,但是最終,非洲的一些獵人,可能在屠殺黑猩猩的過程中,接觸了它的血液,這種病毒隨後又獲得一種額外的突變,這一小步使得SIV變成了HIV。”

接下來,Hurley、Ren和他們的同事們計劃使用cryoEM來確定SIV大猩猩變體中的三種蛋白複合物的結構。這種SIV大猩猩變體隨後經進化後變成HIV-1 O組,即一種起源自非洲喀麥隆的毒力較弱的毒株。

參考資料:

1.Cosmo Z. Buffalo et al. Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission. Cell Host & Microbe, 2019, doi:10.1016/j.chom.2019.08.002.

2.Here's how early humans evaded immunodeficiency viruses
https://medicalxpress.com/news/2019-08-early-humans-evaded-immunodeficiency-viruses.html


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