Science:構建出瘧原蟲完整生命週期的細胞圖譜---瘧疾細胞圖譜,極大加快瘧疾研究和療法開發

2019-09-08 02:44:31


瘧原蟲是瘧疾的致病因子,是具有不同形態發育階段的單細胞生物,每個階段都專門生活在極其不同的環境和宿主細胞型別中。這種形態多樣性的基礎是對它的緊湊基因組的嚴格調控,不過大約40%基因的功能仍然未知,這阻礙了有效藥物和疫苗開發的速度。單細胞RNA測序(scRNA-seq)允許構建發育過程、細胞多樣性和細胞間差異的高解析度圖譜,而且它在單細胞生物中的應用揭示了瘧原蟲在整個生命週期中的個體水平變異。

在一項新的研究中,來自英國、丹麥、肯亞、南非、澳大利亞、瑞典和法國的研究人員構建出瘧疾細胞圖譜(Malaria Cell Atlas),這種圖譜呈現出瘧原蟲在所有形態生命週期階段的轉錄組學特徵。這種圖譜的目標是(i)瞭解在整個生命週期中的基因功能和使用;(ii)理解發育階段轉變背後的基因調控機制;(iii)發現瘧原蟲兩頭下注(bet-hedging)模式;(iv)提供一種參考資料集,可用於瞭解多種瘧原蟲物種在實驗室中和在自然感染下的寄生蟲生物學特性。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上,論文標題為“The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle”。
圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw2619。

這些研究人員通過使用細胞分選方法分離出1787個瘧原蟲,並且在涵蓋蚊子和哺乳動物宿主中所有生命週期階段的10個時間點對它們的全長轉錄組進行了分析。

從這些資料中,他們能夠了解發育的精細轉錄模式,並確定與瘧原蟲階段、細胞策略(增殖階段、生長階段和有性階段)和宿主環境相關的標誌基因。對整個生命週期中的單細胞基因表達模式的比較揭示出在發育過程中有幾組基因的表達模式相似。由此產生的行為相似的基因簇能夠推斷出仍然未被表徵的大約40%基因的可能功能。

通過使用液滴測序,這些研究人員對來自三種瘧原蟲物種(包括兩種人類瘧原蟲病原體)的紅細胞內發育週期的另外15858個細胞進行了測序。他們在生命週期的致病階段對這三種瘧原蟲物種的發育軌跡進行了比對,並建立了一種跨物種比較的方法。最後,他們開發出一種儲存從天然的受感染攜帶者中收集的野生瘧原蟲的實驗方案,使用scRNA-seq進行測序,並將瘧疾細胞圖譜作為參考,以便鑑定出野生瘧原蟲發育階段並在單細胞解析度下表徵天然的混合物種感染。

綜上所述,這些研究人為瘧原蟲的所有生命週期階段生成了轉錄組資料,並通過互動的瘧疾細胞圖譜網站www.sanger.ac.uk/science/tools/mca/mca/釋出了這些資料。瘧疾細胞圖譜提供了關於基因功能和瘧原蟲發育程序的新見解。他們證實它可以作為轉錄組學參考,便於解釋來自多個物種和多種技術的資料。對具有巨大遺傳多樣性的野生瘧原蟲的表徵將推動對來自受感染攜帶者的瘧原蟲直接進行病理學和傳播研究。他們認為瘧疾細胞圖譜將促進急需的新藥、疫苗和傳播阻斷策略的開發。


參考資料:

1.Virginia M. Howick et al. The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw2619.

2.Elizabeth A. Winzeler. A roadmap for malaria research. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay5963.



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